据报道，全国范围内慢性病所致死亡人数占所有死亡人数的＞80%^[1]。其中，心脑血管系统疾病、癌症、慢性呼吸道疾病、糖尿病是导致死亡的四大类主要慢性病^[2,3]。慢性病对发展中国家的威胁与日俱增，发展中国家需要加大对慢性病的防治力度。过去数十年的研究中发现同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是多种慢性病的独立危险因子，但是对于Hcy是如何促进疾病的发生发展以及其致病机制还尚不明确。本文就近年来Hcy和主要慢性病的关系的进展进行综述如下。

Hcy于1932年由Devgneaud发现，是一种人体内的含硫氨基酸^[4],为甲硫氨酸循环和半胱氨酸代谢重要的中间产物，是能量代谢和许多需甲基化反应的重要中间产物。由甲硫氨酸腺苷基转移酶催化,在三磷酸腺苷的作用下将腺苷转移给甲硫氨酸生成S-腺苷甲硫胺酸(S-adenosyl methionine,SAM)，SAM作为人体内最重要的甲基供体，通过甲基转移酶的作用，可以将甲基转移至另一物质，如肌酸、神经递质、细胞膜磷脂酰胆碱等。脱去甲基后即形成S-腺苷-L-高半胱氨酸,后经水解酶的作用形成Hcy^[5]。在正常情况下，Hcy的生成与代谢保持平衡。大部分的Hcy在血中通过二硫键与蛋白质结合，只有很少一部分游离Hcy参与循环。

正常情况下Hcy的代谢途径有3条。(1)复甲基化途径：Hcy在甲硫氨酸合成酶(methionine synthetase,MS)的作用下，以维生素B₁₂为辅助因子，复甲基化形成甲硫氨酸。MS广泛表达于人类和禽类的体细胞中，故在任何组织内均可发生。Hcy也可在甜菜碱高半胱氨酸甲基转移酶(betaine homocysteine S-methyltransferase,BHMT)的作用下，由胆碱氧化而成的甜菜碱提供甲基合成甲硫氨酸，BHMT仅见于肝脏和胰腺组织内^[6]。(2)转硫化途径：在这一过程中有2个酶起到了主要作用，胱硫醚β-合酶(cystathionine-β-synthase,CBS)催化使Hcy与丝氨酸缩合成胱硫醚，再在胱硫醚-γ-裂解酶的作用下生成半胱氨酸。这一途径是不可逆的^[7]。经研究表明，有＞150种的突变发生在CBS上，而纯和的CBS突变是导致高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinaemia,Hhcy)的主要诱因^[8]。(3)直接释放到细胞外基质：Nakano等^[9]通过对人脐静脉内皮细胞培养发现，传统意义上的甲硫氨酸浓度的升高能够影响Hcy浓度已经不足以解释他们的实验结果。研究发现细胞外甲硫氨酸的增加会引起细胞内甲硫氨酸浓度的增加，相应的引起SAM的增加，从而引起Hcy转硫化的增加。但是转硫化途径只能在肝细胞中发生，内皮细胞只能通过将Hcy释放到细胞外的方式降低其在细胞内的浓度。

氧化机制是Hcy致病的关键。研究表明，Hcy会增加氧化性应激，降低一氧化氮(nitric oxide,NO)的生物活性作用，通过增加基质金属蛋白酶的活性来使血管的舒张功能受损^[10]。另外，Hcy能够明显地上调可溶性环氧化物水解酶的转录及翻译水平^[11]。sEH能够水解环氧花生四烯酸(epoxy arachidonic acid,EETs)及其他脂肪酸环氧化物，从而降低了其保护内皮细胞的作用^[12]。NO是人体血管内皮细胞合成的重要活性物质，如果它的生成与代谢出现问题就可能引起内皮细胞的损伤，从而导致内皮功能失调。通常情况下，机体内源性的NO可与Hcy迅速结合生成S-亚硝基-Hcy来阻止Hcy自氧化产生过氧化氢等一系列活性氧中间产物，从而降低了其扩张血管和抗血小板凝聚的作用^[13]。同时过氧化氢分解产生的羟自由基能够引起脂类的过氧化反应，增加的脂质过氧化物会引起过氧自由基的增多，启动和诱导氧化应激反应。另外，氧自由基和脂质过氧亚硝酸盐的产生也进一步降低了NO的生物活性^[14]，从而造成内皮损伤的恶性循环^[15]。

Hhcy诱导平滑肌细胞发生的变化主要包括细胞增殖和胶原合成^[16],这2种变化是引起动脉粥样硬化的主要病因。Hcy能够诱导平滑肌细胞内cyclin A基因表达^[17,18]并使细胞周期蛋白依赖性激酶的转录增加^[19]，促使静止期细胞进入分裂期，促进平滑肌细胞增殖。有研究者在小鼠胸主动脉实验中发现，p38mark的激活以及p47phox的磷酸化会增加还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的活性^[20,21]。引起增殖的机制之一是Hcy通过活化NAD(P)H氧化酶来增加活性氧的生成，而ROS的增多会引起平滑肌细胞的增生。另外，Steed等^[22]在大鼠模型研究发现Hcy促进平滑肌产生的NO能够诱导胶原在大鼠血管的内膜以及外膜的外部沉积。

促进动脉粥样化血栓形成的影响因子有很多，如，遗传缺陷、营养摄入等。近年来，Hcy对于血栓的影响越来越受到关注。Hcy通过提高凝血酶原和纤维蛋白原的含量，增加了凝固的刚性，减少了对溶胞作用的敏感性^[23]；Hcy还可降低纤维蛋白原的含量^[24]，从而破坏了机体凝血和纤溶的平衡，使机体处于血栓前^[25]状态。

Hcy通过激活AMP-激活性蛋白激酶以及它的下游基因乙酰辅酶A羧化酶导致脂肪组织脂解功能失调，血浆内的脂肪在血管内膜堆积^[26]。血液中升高的同型半胱氨酸硫代内脂与低密度脂蛋白结合形成了同型半胱氨酸化的低密度脂蛋白，而后被吞噬细胞吞噬，形成了富含胆固醇和胆固醇酯类的泡沫细胞，形成粥样斑块，这些脆弱的斑块一旦破裂就会发生出血和血栓形成^[27]。

癌症的发生发展与DNA的破坏以及一些重要基因的表达异常有关。而叶酸及其辅助因子介导的一碳单位的传递遭到破坏将导致DNA甲基化的异常，所以叶酸的缺乏可能通过影响DNA的合成及甲基化而参与肿瘤的发生发展^[28]。而叶酸作为Hcy代谢的重要辅助因子，它的缺乏将直接导致血浆中Hcy的升高^[29]。

1969年，McCully^[30]通过对2例患者先天代谢紊乱的患儿尸检和病理学检查发现，这些患儿全身动脉血管病变严重，且血浆中Hcy浓度升高并伴有同型半胱氨酸尿症，他藉此指出Hcy可能是早期血管损伤的原因。之后的几十年，无论是动物模型还是人群观察实验均证明了这一观点。Ford等^[31]研究发现，血浆中Hcy含量每增加5 μmol/L，患心血管疾病的风险增加70%(OR=1.70,95%CI=1.20~1.93)。赵智敏^[32]对120例心血管疾病患者的临床资料进行分析，并另选择40例无心血管病史的其他患者组成对照小组进行血Hcy水平检测，发现患有多支冠脉病变冠心病的患者Hcy水平达(16.1±1.7)μmol/L，明显高于观察对照小组和常规冠心病患者；血Hcy水平＞15.8 μmol/L的人群患有心肌梗死的风险明显高于Hcy水平＜14.1 μmol/L的人群。以上研究结果均表明Hcy浓度升高与心血管疾病密切相关，且冠心病患者的Hcy的浓度与冠状动脉阻塞的支数呈线性关系。

1995年，Boushey等^[33]首次对血浆中Hcy是否为冠心病的危险因素进行meta分析，结果显示Hcy水平每增加5 μmol/L，则冠心病危险性男性增加60%、女性增加80%。而后基于国内人群的meta分析显示，冠心病组血浆Hcy明显高于对照组(WMD=4.88,95%CI=4.40~5.35,P<0.001)^[34]。这些均证实Hcy与冠心病关系密切，是冠心病的一个强预报因子。然而，也有学者持相反的观点，Danesh等^[35]研究结果显示，纳入的前瞻性研究较回顾性研究所得出的Hcy与冠心病的关联性弱，5μmol/L的Hcy升高在回顾性研究中所得出的OR值为1.6(95%CI=1.4~1.7)，而在前瞻性研究中OR值仅为1.3(95%CI=1.1~1.5)。近几年的研究结果也表明Hcy与心血管疾病的因果关系尚不能确定，故Hcy是否能够作为冠心病的重要危险因素仍有待进一步前瞻性的队列研究。

脑卒中是一种非均一性的疾病，不同的脑卒中亚型有着不同的病理生理学机制。在一些亚洲和欧洲国家中，尽管大多数研究提示Hcy在所有脑卒中亚型中均有升高，但是小血管疾病、大血管疾病、原发性脑出血与其有着更大的关系^[36,37]。国外研究者回顾总结了457例脑卒中病例发现，小血管疾病患者血清中Hcy含量(16.2 μmol/L)远高于对照组(11.8 μmol/L)，且在小血管疾病中，腔隙梗死合并脑白质缺血较腔隙梗死无脑白质缺血的患者血Hcy水平高^[38]。此外，遗传因素对于脑卒中的影响也不可忽视^[39]，Low等^[40]对360例脑卒患者以及354例对照人群的研究发现甲硫氨酸合成酶还原酶基因、丝氨酸羟甲基转移酶1基因和钴胺传递蛋白基因的突变可能会增加脑卒中风险。

高血压的发生、发展与血管的硬度、厚度有关，而Hcy能够导致内皮细胞损伤、平滑肌细胞增殖、胶原堆积、内皮功能受损、内皮源性舒张分子减少、血管易收缩，进一步导致血压升高^[41]。Fukami等^[42]在一项对500名血压正常人群前瞻性队列研究中发现，血浆中Hcy浓度位于前1/3的调查者在10年后罹患高血压的风险较位于后1/3者增加66%(OR=1.66，95%CI=1.02~2.73)。2011年《中国高血压防治指南》报道，中国目前约有2亿高血压患者，其中有接近75%的高血压患者伴有Hhcy^[43,44]。中国学者将这种伴有Hcy升高的原发性高血压定义为“H型高血压”^[45]。尽管目前他们之间的因果关系尚不能确定，但是由于他们同为心脑血管疾病的危险因素而备受关注。因此，推荐中国罹患“H型高血压”的人群服用马来酸依那普利叶酸片，在降低血压的同时利用叶酸来降低Hcy水平^[45]。

2型糖尿病的患者发生血管疾病的风险较正常人多出2~4倍^[46]，而血管病变是大多数糖尿病患者的死因。糖尿病患者由于血糖长期增高，胰岛素细胞代偿增生，胰岛素与高胰岛素血症抵抗引起血管内皮损伤。大多数2型糖尿病患者均存在着中度升高的Hhcy^[47]。Ebesunun等^[48]对70例2型糖尿病患者进行调查分析发现，由于营养不良及肾功能受损等问题会降低叶酸以及维生素B₁₂的水平，使其患有心脑血管疾病的概率大大增加。此外，有研究发现，青少年患者无微血管并发症与对照组血Hcy含量持平甚至更低，在成年组亦是如此^[49,50]。最近的一项采用了孟德尔随机方法的meta分析结果显示，Hcy与糖尿病之间存在因果关系，Hcy水平每增加5 μmol/L,糖尿病发病风险就会增加29%^[51]。

(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)大量证据显示，COPD患者肺动脉内皮功能受损严重，可能与Hcy对于内皮细胞的毒性作用有关^[52,53]。在COPD急性发作期，Hcy的升高与第一秒用力呼气量呈负相关，与超敏C反应蛋白的浓度呈正相关^[54,55]，说明其升高是随着病情的发展而进行的，可能与炎症反应增加和缺氧反应的加剧有关。Seemungal等^[53]的实验也验证了这一事实，他对29例COPD患者及25名无症状者进行研究，测量了其FEV1以及血浆中Hcy和hs-CRP的浓度，发现COPD患者血清中Hcy平均含量达10.96 μmol/L，明显高于对照组的8.22 μmol/L，同时血清中hs-CRP含量实验组为2.05 mg/L，对照组仅为0.89mg/L。临床试验也表明降低Hcy浓度有助于减少吸烟对于肺部的损害^[56]。另外，检测血液中Hcy含量也有助于确定其患血管疾病的风险的大小以及肺功能的减退速度^[57]。

近年来研究表明，Hcy在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤中含量均有升高，认为其可能是一种肿瘤标志物^[58,59]。Wu等^[60]对96例乳腺癌患者和85名对照组人群在Hcy代谢过程中的关键酶进行了分析，亚甲基四氢叶酸还原酶(methylene tetrahydrofolate reductase,MTHFR)、丝氨酸羟甲基转移酶、MS、甲硫氨酸合成酶还原酶等酶的基因突变均会导致叶酸的代谢出现问题，从而导致血清内Hcy含量升高。Zhang等^[61]对72项肺癌研究meta分析结果显示，MTHFR C667T和A1298C是2种最常见的基因突变；MTHFR变异基因型C677TT会减少叶酸在代谢中的酶活性的70%而C667CT会减少40%。而叶酸在DNA修复及细胞内的甲基化反应均起到了重要的作用。因此，MTHFR基因突变可能会增加患肺癌以及其他恶性肿瘤的风险。Zhao等^[62]对302例结直肠癌的分析显示，MTHFR基因的突变可能会增加患结直肠癌的风险。

综上所述，Hcy与心脑血管疾病、高血压、糖尿病等疾病发病风险密切相关，虽然与一些疾病的确切发病机制尚不明确，但流行病学研究已经建立起了关联。但目前流行病学研究大多为横断面研究，因此尚不能确定疾病，尤其是癌症和COPD与Hcy的因果关系。因此综合考虑环境营养等因素的大样本前瞻性研究仍然十分必要。