近年来，随着经济的迅猛发展，工农业以及生活污水排放增加，水体富营养化程度加剧。海洋、湖泊、河流等水体中由藻类(尤其蓝绿藻)引发的淡水水华现象日趋频繁^[1]。在世界范围所发生的水华类型中，微囊藻水华(microcystisbloom)不仅发生频繁、危害大，且可产生微囊藻毒素(microcystins,MC)^[2]。MCs是一类肽毒素，严重威胁着动物的生存以及人类健康。饮用水是MCs在日常生活中的主要暴露途径^[1]。MCs可通过生物富集作用在动植物体内积累并经食物链危害人类健康。近年来,由MCs污染致使人类、家畜、鱼类患病甚至死亡的事件频繁发生^[3]。现对微囊藻毒素毒性机制研究进展综述如下，为减缓MCs的环境危害提供依据。

MCs是由水体中蓝绿藻产生的一类具有生物活性的单环七肽化合物。其结构可表示为：环D-丙氨酸-L-X-β-甲基-D-异天冬氨酸-L-Z-Adda-D-异谷氨酸-N-甲基脱氢丙氨酸(2，4位氨基酸由X及Z表示，由于X和Z位氨基酸的多样性产生了MCs的多种异构体)^[4]。已知的70多种MCs异构体中，存在最普遍、毒性较大、含量较多的有微囊藻毒素-LR(MC-LR)、微囊藻毒素-RR(MC-RR).和微囊藻毒素-YR(MC-YR)(L、R、Y分别代表亮氨酸、精氨酸和酪氨酸)。目前研究表明,来源于太湖的水样本中均检测到高浓度MCs,其数值在2 699～14 188 ng/L之间，而源水采用常规饮水处理措施后仍不足以完全去除^[5]。天然水体中的MCs浓度<10 μg/L,而藻细胞中毒素的含量是其100万倍左右。大面积藻类水华发生后，大量毒素释放到水体中,导致毒素浓度达到每升毫克级水平，严重威胁人和动物的健康安全。

关于MCs的毒性研究已有很多。普遍观点认为MCs能抑制蛋白磷酸化酶(PP1以及PP2A)的丝氨酸/苏氨酸残基的活性，从而导致胞内蛋白磷酸化和去磷酸化水平失衡、细胞骨架过磷酸化最终致其死亡^[6]；另一种观点则认为它通过促进脂质过氧化反应，使细胞内的谷胱甘肽含量下降甚至耗竭，同时破坏线粒体的结构和功能，使机体内氧自由基的产生与清除失去平衡，进而造成组织损伤；此外MCs被认为还可能通过攻击DNA的脱氧核糖或磷酸二酯键，导致DNA断链，或直接和间接与DNA结合形成加合物和交联复合物，干扰碱基配对，影响细胞分裂^[7]。

目前对于MCs的肝脏毒性研究比较深入。流行病学及动物实验表明，MC-LR具有诱导肝细胞凋亡和肝损伤的作用，长期饮用含有微囊藻毒素的水可引发肝损伤甚至肝癌^[8]。研究表明，经腹腔或静脉注射MC-LR后会出现肝内大量出血、坏死、肿胀以及结构破坏甚至死亡，光镜下可见肝窦状血管破坏、血窦内皮损伤、细胞间隙增大的表现，电镜下肝细胞超微结构发生改变，粗面内质网发生折叠、线粒体脊膜扩张、胞质空泡样变、细胞器重新分布。此外还发现肝细胞坏死融合成带，出现桥接样坏死等^[9]。

有研究表明,肾脏是微囊藻毒素除肝之外的另一个重要的靶器官^[10]。1996年2月，巴西血液透析中心因误用含MCs污染的水给病人做肾透析，结果造成126人出现了急性或亚急性肝中毒症状，其中有60人因肝衰竭而死亡^[11]。据研究表明，给大鼠腹腔注射MCs，发现血中尿素和肌酸水平升高，白蛋白含量下降；随后尿中出现血红素、蛋白、胆红素，而肾脏乳酸脱氢酶及谷草转氨酶下降^[12]。由此可见MCs具有肾毒性。Ito等^[13]认为，微囊藻毒素会在肾中蓄积，所以可能产生的肾毒性更大。有关研究表明，给小鼠注射亚致死剂量的微囊藻毒素，会使肾小球毛细血管簇遭到破坏，肾小球、近曲小管和远曲小管的管腔扩大，近曲及远曲小管的上皮细胞脱落或消失^[14]。用离体肾灌注系统研究表明，微囊藻毒素能够改变肾的灌注压、肾血管阻力、肾小球滤过率等^[15]。

Chen等^[16]对MCs在水生动物的多种器官中的累积规律进行系统分析，认为性腺是受MCs影响仅次于肝脏的第2个靶器官,而MCs亦可传递给后代。据研究表明，淡水水生无脊椎动物的性腺和卵中积累有大量MCs。由此推测，MCs对动物的生殖系统会产生影响。MCs可以抑制陆生植物的生长发育，且随着浓度的提高，抑制作用不断加强^[17]。

MC-RR对沉水植物苦草的影响和对陆生植物的结果一致^[18]。MCs还能显著抑制聚球藻的生长并降低光合系统II(photosystem II,PSII)活性,导致光合作用减弱和物质合成减慢。MCs还可以抑制聚球藻的细胞分裂，使其生长受阻^[19]。MCs也威胁着浮游动物、鸟类及哺乳动物的健康安全，并能直接导致生物死亡、种群数量降低和后代个体发育异常^[20]。研究表明，MCs对不同类别浮游动物的影响因藻类浓度变化而异,但对草履虫的抑制作用不明显,而对绿眼虫的生长繁殖抑制较强,甚至可以致死。MCs还可在卵子中富集并传递给后代^[21]。不同浓度的MC-LR 影响着斑马鱼的发育过程，质量浓度为0.5、5、50 μg/L的MC-LR不干扰斑马鱼胚胎发育，却显著影响着胚后发育过程^[22]。类似的研究也发现泥鳅胚后发育阶段对MC-LR的敏感性大于早期，而泥鳅幼体的敏感性远远低于其胚胎。死亡率及发育畸形率存在与MCs的剂量依赖关系^[21]。但对于孕鼠妊娠期暴露MCs而言，在怀孕第6天后连续腹腔注射不同剂量的毒素(4~62 μg/kg)，持续10 d后胎盘屏障出现损伤，整个胎盘细胞变性、水肿和间质疏松。MCs能经胎盘屏障进入胎鼠体内,导致胚胎发育畸变或脏器发育不良及损伤，且随着染毒剂量的增高,畸胎发生率也随之增高。不同研究结果的差异可能与染毒剂量的大小、染毒次数、时间的长短、对母体损伤程度以及胚胎所处时期不同有关^[23]。国内外关于MCs对哺乳动物生殖系统的毒性作用研究比较少见。

对于长时间暴露剂量的情况下，MC-LR可引起大鼠体质量下降，同时睾丸绝对质量及睾丸系数与对照组比较也有所下降。组织学检测显示，随剂量增加，睾丸出现曲细精管萎缩、组织脱落、管腔堵塞的现象。曲细精管内细胞减少、排列紊乱的现象。推测，MC-LR通过破坏睾丸结构而影响睾丸功能^[24]。进一步研究表明，染毒后大鼠血清和睾丸组织中丙二醛(malonyl dialdehyde，MDA)含量增加，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性下降，与Botha等^[25]的研究结果相符。在急性毒性实验中，MC-LR的作用导致大鼠血清中雄激素(睾酮)水平降低、精子质量下降、睾丸组织结构受损和睾丸细胞凋亡。在同样染毒条件下，MC-LR的毒性剂量明显小于肝脏等器官的作用^[24]。陈雨萍等^[26]通过实验表明，小鼠暴露于微囊藻毒素可导致其雌性性腺损伤，而其损伤机制可能是微囊藻毒素进入体内引起卵巢的氧化应激从而导致性腺功能受损。沈洁等^[27]通过体内实验发现小鼠长时间暴露于微囊藻毒素可导致雄性生殖系统的损伤，其损伤机制可能是微囊藻毒素进人体内引起机体及睾丸的氧化应激，从而导致睾丸功能严重受损而造成生殖毒性。

在激素水平方面，MCs可以明显影响睾丸相关激素的水平。急性毒性试验表明，低浓度组血清中卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)和促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)水平较对照组明显升高，中高浓度组则明显下降，但睾酮水平则较对照组明显升高。而在长期低剂量慢性毒性实验中，大鼠血清中LH、FSH水平在染毒后并无明显变化。体外实验结果表明MCs能够诱发间质细胞的凋亡从而影响睾酮的合成^[16]。故Li等^[24]推测MCs是通过损伤间质细胞进而影响血清激素水平。

进一步研究表明间质细胞可能并不是MCs 的作用靶点。Wang等^[28]利用体外培养的间质细胞给予不同浓度的MC-LR染毒后，免疫荧光检测结果证明MC-LR并不能进入间质细胞。与对照组相比，间质细胞活力和睾酮的浓度并未有明显改变，双醋酸荧光素(FDA)-碘化丙啶(PI)双色荧光法的检测结果也同样说明MCs并不能够导致间质细胞死亡，提示MCs并不直接作用睾丸间质细胞。随着MC-LR浓度上升及作用时间延长，GnRH基因的表达下降，而FSH、LH、睾酮T、精子密度则出现先增加后减少的趋势,且LH和血清睾酮的变化趋势基本相同^[28]。这与有关研究结果一致^[16]。以上结果提示MCs的作用位点可能位于睾丸激素调控上游的下丘脑-垂体系统。

通常情况下，LH与睾丸间质细胞表面的受体结合不仅维持了组织的基本代谢过程，还能够诱导类固醇合成酶的表达来实现睾酮的合成。而FSH与支持细胞表面的相应受体结合，通过调节支持细胞的功能来影响精子的发生和睾酮的合成。而下丘脑-垂体-性腺轴以及所分泌的FSH和LH 对精子的发生和睾酮的分泌起到了举足轻重的作用。下丘脑所分泌的促性腺激素释放激(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)与其促性腺激素释放激素受体(gonadotropin-releasing hormone receptor,GnRHr)结合调控了Lhβ和Fshβ的基因表达。

MCs是一种特殊的分子结构和分子量的多肽，能通过某些特异性的转运载体穿透细胞膜。据报道，MC-LR能通过水载蛋白OATP1b2穿透大鼠的血脑屏障进入脑组织内^[29]。Monks等^[30] 利用转染技术建立了能够表达有机阴离子转运多肽1B1(organic anion transporting polypeptide 1B1，OATP1B1)以及有机阴离子转运多肽1B3(organic anion transporting polypeptide 1B3，OATP1B3)的Hela细胞，相对于不表达OATP 的细胞，这种细胞提高了对MC-LR的敏感性。Lu等^[31]通过实验证明，在缺失了OATP1b2的小鼠中，MC-LR介导的肝毒性急剧下降。这两方面的研究说明了OATP 转运蛋白在微囊藻毒素发挥毒性作用的重要性。综上所述，MCs可能经由OATP蛋白转运后，作用于包括分泌FSH和LH的垂体细胞在内的下丘脑垂体系统，进而影响了睾酮的合成，最终导致了生殖毒性的产生，但进一步的研究机制还有待明确。

实验证明，微囊藻毒素可以对小鼠的免疫功能产生抑制。实验中低剂量染毒组可使脾脏肿大，高剂量染毒组可使胸腺萎缩;在迟发性超敏反应和半数溶血值实验中，中高染毒组可使小鼠的足垫肿胀度下降;各染毒组还可引起白细胞数量下降，中高剂量组可降低淋巴细胞的比例^[32]。已有实验证明，MC-LR可穿过血脑屏障进入脑组织，并对脑组织产生受损^[19]。微囊藻毒素可通过呼吸道进入肺、小肠、大肠等组织，破坏其结构，影响正常功能^[33,34,35]。

MCs对水资源的污染越来越严重,而且其在生物体内具有富集作用。目前对于MCs的肝脏毒性研究比较深入。此外MCs还具有肾毒性、肠毒性、胚胎毒性,并能引起皮肤过敏，心肌和肾上腺损伤等。因此，研究MCs对生殖系统的结构及生殖能力的影响，尤其是对哺乳动物生殖系统的影响至关重要。此外，探讨MCs对哺乳动物的生殖系统可能的毒性作用，为MCs对哺乳动物生殖毒性的风险评估、进一步研究并建立MCs对人类生殖毒性风险评价的模型提供可能的理论依据。