中国公共卫生  2015, Vol. 31 Issue (2): 211-214   PDF    
引用本文
文玉娜, 陈立章, 薛静, 李战战, 刘立亚 . 乙肝后肝硬化患者死亡概率预测模型建立与评价[J]. 中国公共卫生, 2015, 31(2): 211-214.
WEN Yu-na, CHEN Li-zhang, XUE Jing, et al. Establishment and evaluation of a predictive model for probability of death in patients with hepatitis B-related cirrhosis[J]. Chinese Journal of Public Health, 2015, 31(2): 211-214.
乙肝后肝硬化患者死亡概率预测模型建立与评价
文玉娜, 陈立章 , 薛静, 李战战, 刘立亚    
中南大学公共卫生学院流行病学与卫生统计学系, 湖南 长沙 410078
数字出版日期：2015-1-13 9:36.
基金项目：湖南省科学技术厅科技计划项目(2012FJ4133)
作者简介：文玉娜(1986-),女,云南人,硕士在读,研究方向:临床流行病学。
通讯联系人：陈立章,E-mail:chenliz@csu.edu.cn
摘要：目的 建立和验证预测乙肝后肝硬化患者死亡概率的数学模型,为肝硬化患者选择适宜的治疗方案及合理分配肝移植的肝源提供参考依据。方法 收集中南大学湘雅附属第一、二、三医院2000年11月—2012年11月收治的1 386例住院乙肝后肝硬化患者的临床记录和随访资料,应用logistic回归分析方法筛选变量建立患者入院后死亡预测数学模型,并运用受试工作者曲线(ROC)及儿童-特科特-pugh分级(CTP)评分、终末期肝病模型(MELD)评分比较其预测效率。结果 经多因素logistic回归分析,凝血酶原时间国际标准化比值(INR)、血清钠(Na)、总胆红素(TBIL)、血清肌酐(CRE)、脾厚度、上消化道出血和肝性脑病等7个指标进入回归方程,对乙肝后肝硬化患者死亡预测的敏感度为91.5%,特异度为92.4%,正确指数为0.839,阳性预测值为84.6%,阴性预测值为96.0%,阳性似然比为12.04,阴性似然比为0.09;患者入院3个月时CTP评分、MELD评分、logistic回归模型ROC的曲线下面积(AUG)及其95%CI分别为0.786(0.762~0.789)、0.825(0.794~0.864)、0.912(0.875~0.931),3种评分方法的AUG差异有统计学意义(Z=2.16,P=0.015)。结论 logistic回归模型能较好判断乙肝后肝硬化患者的短期存活或死亡概率,具有较强的诊断准确度和预后评估价值。
关键词： 乙肝后肝硬化     死亡概率     预测模型     建立     评价    
Establishment and evaluation of a predictive model for probability of death in patients with hepatitis B-related cirrhosis
WEN Yu-na, CHEN Li-zhang , XUE Jing, et al    
Department of Epidemiology and Health Statistics, Public Health School, Central South University, Changsha, Hunan Province 410078, China
Abstract: Objective To establish and evaluate a mathematical model for predicating the probability of death for patients with hepatitis B-related cirrhosis and to provide references for selecting reasonable therapeutic regimen.Methods Data on clinical manifestation and follow-up survey of 1 386 patients with hepatitis B-related cirrhosis were collected and analyzed retrospectively.Logistic regression analysis was adopted to construct a multiple regression equation for predicting the mortality probability of the patients after hospitalization treatment.Receiver operation curve(ROC),Child-Turcotte-Pugh(CTP),and the score based on the model for end-stage liver disease(MELD)were used to evaluate the efficiency of the prediction model established.Results Seven clinical indicators of the patients(international normalized ratio[INR],serum sodium content[Na],total bilirubin[TBIL],creatinine[CRE],spleen thickness,upper gastrointestinal bleeding,and hepatic encephalopathy)were included in the final multivariate regression equation.The established equation presents the sensitivity of 91.5%,specificity of 92.4%,correct index of 0.839,positive predictive value of 84.64%,negative predicative value of 96.0%,positive likelihood ratio of 12.04,and negative likelihood ratio of 0.09,respectively.For the utilization of CTP score,MELD score,and established regression model,the values of area under the ROC curve(95%confidence interval)were 0.786(0.762-0.789),0.825(0.794-0.864),and 0.912(0.875-0.931)for the prediction of death probability of the patients at the 3rd month of hospitalization,with significant difference among the three methods(Z=2.16,P=0.015).Conclusion A logistic equation was established with good sensitivity,specificity,and correct index for the prediction of death probability of patients with hepatitis B-related cirrhosis.
Key words: hepatitis B-related cirrhosis     logistic regression model     MELD,CTP    

据报道，中国是世界上乙肝后肝硬化发病率最高的地区之一[1]，准确评估终末期肝硬化患者的预后不仅有利于为患者选择更适宜的治疗方案，而且可以为合理分配肝源进行肝移植提供参考。目前终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)评分作为肝移植的标准在美国和欧洲等国家采用较多[2, 3]。最早采用的儿童-特科特-pugh分级(Child-Turcotte-Pugh，CTP)评分系统和MELD在判断病情方面均有较好的预测效果[4, 5]，但这些模型均是基于国外患者的临床数据，对于我国肝硬化患者的适用性不一定最好。欧美国家肝硬化病因以酒精性为主，日本以丙型病毒性肝炎为主，而中国肝硬化病因则以乙型病毒性肝炎为主[6, 7]，乙肝病毒感染也是肝癌发生最危险的因素之一[8]。本研究以我国乙肝后肝硬化患者的临床记录和随访资料为基础，旨在建立一个适合我国的乙肝后肝硬化患者的病情判断模型，并对其预测效果进行评价。结果报告如下。 1 资料与方法 1.1 资料来源

资料来源于中南大学湘雅附属一、二、三医院2000年11月—2012年11月收治的1 386例住院乙肝后肝硬化患者的临床记录和随访资料。所有患者均经肝活组织检查，且均符合2000年修订的《病毒性肝炎防治方案》[9]诊断标准。将1 386例患者按2:1比例随机分为建模组和验证组，其中926例用作模型的建立,另外460例用于检验模型应用的效度及评价。 1.2 方法

通过查阅乙肝后肝硬化患者病历收集患者性别、年龄、病程、并发症(有无上消化道出血、肝性脑病、腹水)及白细胞计数(leukocyte，WBC)、血红蛋白(hemoglobin，HGB)、血小板计数(blood platelet，PLT)、凝血酶原时间国际标准化比值(international normalized ratio，INR)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)延长值、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)延长值、谷氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、总胆红素(total bilirubin，TBIL)、前白蛋白(prealbumin，PA)、白蛋白(albumin，ALB)、直接胆红素(directed bilirubin，DBIL)、总胆汁酸(total bile acid，TBA)、血清肌酐(creatinine，CRE)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血清钾(NA)、血清钠(Na)、血清钙(Ca)、右肝斜径、门静脉宽、脾厚度、脾静脉宽、乙肝病毒DNA含量(hepadnavividae-DNA，HBV-DNA)等指标检测值。 1.3 统计分析

应用SPSS 19.0软件进行统计分析。定量资料采用t检验,定性资料采用秩和检验；以初次入院后3个月内死亡作为反映肝硬化患者近期预后的结局变量，采用logistic回归模型筛选变量并建立预测模型。通过受试者工作曲线(receiver operation curve,ROC)并计算曲线下面积(area under the ROC curve,AUC)来比较CTP评分、MELD评分和建立的logistic回归模型在患者入院1 周、1个月和3个月这3个时间点的预测能力，AUC比较采用正态Z检验。AUC>0.7者即认为有临床应用价值，0.8~0.9 者认为有较好的预测或判断准确性[10]。以P<0.05为差异有统计学意义。 2 结 果 2.1 不同组别死亡和存活患者一般情况比较(表 1)

建模组926例患者中，死亡256例，男性189例(73.83%)，女性67例(26.17%)；存活670例，男性492例(73.43%)，女性178例(26.57%)。验证组460例患者中，死亡112例，男性83例(74.11%)，女性29例(25.89%)；存活348例，男性257例(73.85%)，女性91例(26.15%)。建模组、验证组死亡和存活患者比较，2组死亡和存活患者CTP评分、MELD评分差异均有统计学意义(P<0.05)，性别、年龄、病程差异均无统计学意义(P>0.05)。

表 1 不同组别死亡和存活患者一般情况比较(x±s)
2.2 乙肝后肝硬化患者死亡概率预测模型的建立(表 2)

以入院后3个月内乙肝后肝硬化患者是否死亡为因变量(0=否，1=是)，WBC、HGB、PLT、INR、APTT延长值、PT延长值、ALT、TBIL、PA、ALB、DBIL、TBA、CRE、BUN、NA、Na、Ca、右肝斜径、门静脉宽、脾厚度、脾静脉宽、HBV-DNA、上消化道出血、肝性脑病等24个因素为自变量进行单因素非条件logistic回归分析。结果显示，INR(OR=2.714)、FIB(OR=1.916)、TBIL(OR=1.005)、DBIL(OR=1.004)、ALT(OR=0.998)、CRE(OR=0.947)、Na(OR=8.679)、APTT延长值(OR=16.563)、PT延长值(OR=0.765)、脾厚度(OR=20.883)、上消化道出血(OR=59.638)、肝性脑病(OR=110.192)和腹水(OR=7.531)为乙肝后肝硬化患者死亡的可能影响因素。多因素非条件logistic回归分析结果显示，INR、Na、TBIL、CRE、脾厚度、上消化道出血和肝性脑病为乙肝后肝硬化患者死亡的主要影响因素。最终建立的logistic回归方程为：logit(Y)=3.012(INR)+0.650(CRE)+0.054(TBIL)+1.498(Na)+0.005(脾厚度)+3.188(肝性脑病，有=1、无=0)+2.019(上消化道出血，有=1、无=0)-0.200(χ2=137.63，P<0.001)。

表 2 乙肝后肝硬化患者死亡影响因素多因素非条件logistic回归分析
2.3 logistic回归模型、CTP评分、MELD评分的ROC曲线分析(表 3)

将所建立的回归方程变形为求概率值的表达式死亡概率 ，计算验证组中460例患者的生死概率预测值，绘制ROC曲线，求得预测的最佳临界点为0.38，≥0.38的病例预测为死亡，否则预测为生存。结果显示，logistic回归模型对460例乙肝后肝硬化患者死亡预测的敏感度为91.5%，特异度为92.4%，正确指数为0.839，阳性预测值为84.6%，阴性预测值为96.0%，阳性似然比为12.04，阴性似然比为0.09。对logistic回归模型、CTP评分、MELD评分3种评分方法入院1周、入院1个月、入院3个月的AUC进行比较，结果显示，3个时间点的AUC均为logistic回归模型>MELD评分>CTP评分，但3种评分方法仅在患者入院3个月的AUC差异有统计学意义(Z=2.16，P=0.015)。

表 3 logistic回归模型、CTP评分、MELD评分3种评分方法的AUC比较
3 讨 论

CTP评分是以TBIL、ALB、PT以及腹水、肝性脑病是否发生作为评价指标的体系,而MELD评分在CTP的基础上加入了腹水与肝性脑病等并发症指标，在判断肝硬化失代偿患者短期预后方面是一个很好的模型[11, 12]。本研究结果中，CTP评分中ROC的AUC始终>0.70，MELD评分中ROC的AUC始终>0.80，2种评分系统均有较好的预测价值，这与Corneille 等[13]和Kim 等[14]的研究结果相近。但有研究表明，MELD评分方法剔除了腹水、静脉曲张破裂出血、肝性脑病等影响肝硬化患者预后的门脉高压重要并发症并不恰当[15, 16, 17]。为此，本研究拟建立一个适合我国的乙肝后肝硬化患者的病情判断模型。

本次建立回归方程中进入多因素logistic回归模型的指标包括：INR、Na、TBIL、CRE、脾厚度、上消化道出血和肝性脑病。近年来多个学者提出低钠血症是影响乙肝后肝硬化的一个重要因素[18, 19, 20]。通常Na浓度较高的患者会得到较低的MELD评分，但是在125~140 mmol/L的Na+浓度中，每增加1.05%的单位浓度，肝衰竭患者死亡危险比会相应地增加[21]。Biggins等[22]将Na水平结合到MELD公式中创造了MELD-Na评分系统，多个研究证实该系统在短期急性乙肝后肝硬化死亡概率的预测性较MELD预测效果更好[23, 24]，但MELD-Na也存在未包括肝、肾及凝血系统以外系统情况的不足。本次建立的logistic回归模型中OR值较大的自变量为INR(OR=11.192)、肝性脑病(OR=9.638)、上消化道出血(OR=7.531)等因素，其中CRE和INR均为MELD和CTP评分指标，说明其与失代偿期乙肝后肝硬化患者预后也相关。本模型综合了MELD和CTP评分系统对肝性脑病和Na浓度的评价，还增加了对脾厚度等因素的测量，弥补了MELD-Na系统存在的缺陷。有研究表明，随肝纤维化程度加重，脾厚度常随着门静脉系统压力逐渐升高[25]。同时回归方程还纳入了上消化道出血这一自变量，郭翎飞[26]研究表明，乙肝后肝硬化患者并发症以上消化道出血为主(35.5%)；此外，上消化道出血也是乙肝后肝硬化患者重要死因之一，致死率高达20%~35%[27]。

本次建立的回归模型对460例乙肝后肝硬化患者死亡预测的敏感度为91.5%，特异度为92.4%，正确指数为0.839，提示该模型具有较强的诊断准确度和预后评估价值[28]。本研究结果显示，乙肝后肝硬化患者在入院1周、1个月、3个月这3个时间点的AUC均为logistic回归模型>MELD评分>CTP评分，其中logistic回归模型的AUC始终>0.80，提示该模型能较好判断乙肝后肝硬化患者的短期存活或死亡概率。但仅在患者入院3个月时3种评分方法的AUG差异才有统计学意义，因此对于该模型在评估乙肝后肝硬化患者入院3个月后的预后情况是否优于CTP评分和MELD评分尚需要进一步的时间序列及混合模型分析。

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