在“世界屋脊”—青藏高原，世代生活的藏族人群经过长期的自然选择已能较好地适应高原环境，其耐受低氧的生理生化改变如红细胞增多、血管数量和血容量增加、血管收缩增强等相关问题已成为近年来的研究热点。但这些变化一方面增强了世居高原藏族人群的低氧耐受能力，另外一方面也增加了藏族人群心血管事件的发生率。此外，除了高原不同海拔高度血氧饱和度不同程度降低(海拔每增加300 m，机体血氧饱和度下降1%)外^[1]，藏族人群普遍以高盐、高脂食物为主的饮食习惯使其氧化应激水平也较平原人高。这些负面因素共同引发高血压病的发生，以及由高血压引发的心脏病、脑卒中等发病率的相应增高。据中国第三、四次高血压流行病调查结果显示，藏族人群高血压发病率明显高于汉族人群,但其对此的认知度却普遍较低 ^[2]。为了解高原藏族高血压病的研究进展，为加强高原藏族高血压病的防治工作提供参考依据，本文对高原藏族高血压病发病机制、与其他疾病的关系以及保护机制进行综述如下。 1 高原藏族高血压病的遗传学与分子生物学发病机制 1.1 高原藏族高血压病的遗传学研究

据调查显示，西藏藏族人群原发性高血压(essential hypertension,EH)患病率为22%，四川凉山彝族人群的E-H患病率仅2%~3%，可见这2个民族人群EH患病率存在较大的差异 ^[3]。造成这种差异的因素包括环境、遗传、文化饮食等，但遗传和环境可能占重要地位。藏族EH患者一级亲属受累率为43.3%，遗传度为(77.2±13.3)%，可见遗传因素作用之强大^[3]。

基因组学调查多集中在肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)，目前已经明确血管紧张素(angiotensin，AGT)、血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme，ACE)基因多态性与原发性高血压易感性有密切关系，而且在高原低氧与RAAS的作用下高原高血压病患者体内B型脑钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、血管肾素活性(vascular renin activity，RRA)、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)的浓度明显增高^[4]。有研究证实，AGT 基因5′端调控区-6A—G 变异与藏族人群EH易感性呈正相关，但该变异与汉族和彝族人群EH无相关性^[5]。有研究调查了整体高原藏族人群 ACE 基因的基础上选出病例组与对照组，调整年龄、体重等因素后，得出 ACE基因 DD 型可增加高血压的发病危险，其结果表现出来一定的性别差异，即西藏女性 ACE 的 II 基因型的收缩压和舒张压以及平均动脉压均明显低于 DD 型和 ID 型^[6]，但ACE基因对血压作用所表现出的性别特异性的发生以及保护机制尚不明确，可见独特的遗传背景可能造就了高原藏族高血压病的发生。

高血压、高血脂、高血糖被认为是三大代谢综合征，三者之间有着千丝万缕的联系，共同影响着心血管疾病等的发生与预后^[7]，同样，在高原藏族人群中三者也可能存在某种关联。当把高原藏族遗传性高血压的研究深入到同一家族的两代人时，研究发现藏族高血压家族的儿童在发生高血压病之前存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症情况，这种现象可能参与了家族性高血压聚集的发生，以此为高血压、高血脂、高血糖“三高”并存的发生及种族家系遗传方面提供依据^[8]。临床调查研究也发现，治疗高血压病的同时控制血糖水平以及在糖尿病患者中密切注意血压的改变会较单纯治疗其中1种疾病的效果要好^[9]。 1.2 高原藏族高血压病分子生物学进展

在高原地区人们无时无刻不接受着各种氧化应激反应：强烈的紫外线、气候的寒冷、低氧低气压等，体内相关的抗氧化物质与氧化反应产物如氧自由基也会随着应激反应发生量的改变，血清超氧化物歧化酶(superoxide dism-utase，SOD)呈显著下降水平，而丙二醛(malondialdehyde，MDA)、过氧化物酶(myelo-peroxidase,MPO)水平则升高^{[10, 11]}。其中活性氧簇(Reactive Oxygen Species,ROS)，通过与细胞的蛋白质、脂质等发生氧化还原反应引起血管内皮损伤功能障碍、平滑肌细胞增生、细胞外基质沉积和降解、血管壁的重构和血管收缩，直接或间接地影响高原藏族人群的血压水平。

血管内皮细胞不仅起到屏障作用，而且分泌释放多种生物活性物质调节血管张力和平滑肌增殖。在高原藏族人群高血脂、吸烟、高血流切应力、环境等这些病理因素的作用下，出现血管活性物质的合成释放失衡，如一氧化氮(nitric oxide，NO)分泌减少及活性降低、前列环素 2(prostacyclin2，PGI₂)分泌减少、内皮素(endothelin，ET)分泌增多、内皮依赖性血管相关活性因子异常、内皮结构受损及凝血异常，即内皮细胞功能障碍，直接导致血管收缩及重塑，促使血管高压形成。其中 ET-1 可引起强烈而持久的血管收缩，促进平滑肌细胞、成纤维细胞增殖，并参与介导炎症反应。主要分布在血管平滑肌细胞的 ET-1 与靶细胞膜上的ET-A 结合，激活鸟苷酸环化酶、磷酸肌醇系统和 Ca²⁺ 通道，通过增加胞浆 Ca²⁺ 浓度而介导血管收缩作用；主要分布在内皮细胞的ET-B受体，通过激活受体释放舒张因子如 PGI2、NO 等产生血管舒张作用，若这 2 种平衡被打破就会发生高血压病。目前研究认为低氧性高血压时，也可直接抑制内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)活性，抑制 eNoS 基因和蛋白表达，使 eNOS 含量降低并活性丧失，并表现出 NO 和 eNOS 水平与大气氧分压呈显著正相关，导致血管舒缩功能障碍^[12]。高原藏族人群不同程度存在高同型半胱氨酸血症(同型半胱氨酸生成的活性氧造成 NO 降解)、痛风(高尿酸会激活RAS系统抑制 NOS 造成平滑肌增殖),均会诱发高血压病发生。

另有活性物质血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、血降钙素相关基因(calcitonin gene related peptide，CGRP)、肾上腺髓质素(adrenomedullin，ADM)等也在高原藏族高血压病的发生发展中发挥重要作用。VEGF可特异性作用于血管内皮细胞，促进内皮细胞增殖、诱导血管生成等，其在高原低氧条件下高血压病的发生、发展中可能起重要作用。国内外动物实验研究证实，VEGF在血管重塑中发挥重要作用，并调节低氧性血管舒缩^[13]。CGRP它直接抑制钙离子内流及醛固酮分泌舒张血管，也可通过促进一氧化氮合酶活性和NO生成起作用，相关研究表明，高海拔高血压患者CGRP 含量低于海拔相应正常的正常人群^[14]，因此循环中 CGRP 含量不足可能是高原藏族高血压病发病的又一重要原因。ADM是由血管内皮细胞分泌的，有研究显示，随着高原海拔升高而升高的ADM，通过抑制ET和 AngⅡ的合成与释放达到降低血压的目的^[15]。低氧诱导因子1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)是一种在氧平衡调节中起关键作用的转录因子,在缺氧环境中，HIF-1α逐渐积累并与HIF-1β结合形成复合体，诱导胞内信号转导通路网络,涉及血管生成、红细胞发生、葡萄糖代谢等，是机体耐缺氧能力表现的共同途径。HIF-1通过诱导血管内皮生长因子蛋白的表达促进毛细血管新生，表现为血清血管内皮粘附因子1含量明显增加，并表现出含量与大气氧分压呈明显负相关。有实验研究，通过10周的低氧环境训练，然后用CD34免疫荧光染色方法观察并计算再生微血管密度，实验结果表示确实有新生的血管被观察到，证明HIF-1 是低氧信号转导途径引起的微血管新生反应的核心因子^[16]。毛细血管数量的增多使骨骼肌在组织水平上适应低氧环境中的活动，但是，血管增生势必会增加血流量，且持续较高的血管内皮生长因子表达也可能会造成原有血管内皮细胞增生、管壁增厚，外周阻力增加，从而导致血压的升高。另外，Hoppeler等^[17]通过实验研究认为，低氧中人体活动可使HIF-1 mRNA增加，而常氧下活动则无增加，由此再次证明高原低氧环境下生活的藏族人群在基因上已经较平原人群增加了潜在患高血压病的发病风险。 2 高原高血压病与相关疾病关系 2.1 高原高血压病与肺心病

与平原高血压病引发的心脏与肺部疾病相似之处是高原藏族高血压病间接引发的肺心病也存在自身造成的缺氧，但同时又增加了低氧环境的影响(人在高原正常时就存在“低氧生理性肺动脉高压”)，所以高原肺心病低氧血症较平原地区肺心病严重。肺心病患者在睡眠障碍时如呼吸暂停或者低通气，会造成血氧饱和度进一步下降和高碳酸血症，引发血管收缩、动脉结构改变、各部位血管重建，加重高血压病和肺动脉高压。而体循环血压增高势必会使高血压性心脏病以及肺心病继续恶化。当高原地区慢性肺源性心脏病急性加重期的患者合并有阻塞性呼吸睡眠暂停综合征时，会因为增加了胸腔负压和相关体液因子而增加肺动脉压，若平均肺动脉压mPAP≥40 mm Hg则是死亡的独立危险因素^[18]。由此可见，睡眠障碍联系并加重着高原高血压和肺心病，若是不能彻底治愈后两者慢性疾病，改善睡眠相关疾病，血管功能不可能会有所改善^[19]。 2.2 高原高血压病与动脉粥样硬化

血压增高后血流动力学发生变化，血流对血管壁的机械压力和冲击作用造成血管内皮损伤、暴露内皮下层、激活黏附分子，使低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)进入内膜下沉积，并氧化修饰为氧化性低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)，同时白细胞也会促进损伤部位炎症的发生，进而加重对血管的损伤，随之内皮细胞回缩，单核细胞大量黏附在内皮细胞上，并移入内膜下成为巨噬细胞吞噬 ox-LDL，导致大量胆固醇蓄积，增加了血管的脆性。另一方面，ox-LDL的出现造成氧自由基产生增加、NO 灭活增强、氧化应激反应影响血管的弹性与张力和血管平滑肌的重新分布、MDA增高，SOD降低更加明显^[20]，导致收缩压升高。第三，ox-LDL 结合氧化低密度脂蛋白受体1 通过激活内皮细胞抑制 eNOS 表达，使NO 产生减少，同时诱导超氧阴离子迅速增加，影响血管收缩和舒张^[21]，而藏族人高脂高盐饮食会显著诱导 LOX-1 的表达。有实验证明，高血压患者血液中 ox-LDL 浓度较正常人明显增加^[22]。LOX-1 在高血压状态下会促进 ox-LDL 在血管壁沉积，相反，ox-LDL 通过 LOX-1 增强血管渗透性，导致了进一步的脂质沉积^[23]。另外，高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)在预防动脉粥样硬化方面起到积极作用，但道高原藏族体内HDL却明显低于平原汉族^[24]。总之，整个过程中缺氧、应激、脂质沉积、血压升高形成一种相互影响的循环，相互促进其他因素的发展。 3 高原高血压病的保护机制 3.1 高原藏族人群对高原高血压病的机体保护机制

虽然高原藏族人群高血压病的患病风险较高，但是长期以来的物种选择使他们体内较汉族人群多了一层保护机制，当抗高血压/高血压发病因素失衡就导致高原藏族高血压病的发生。

从高原高血压病的发病机制可以了解到，缺氧造成的血管收缩是导致高血压的重要因素。随着心脏和脑中内源性保护机制缺血/低氧预适应(ischemic/hypoxic preconditioning,I/HPC)现象的发现，为临床治疗高血压病等心血管疾病提供了新方案。而青藏高原低氧环境正是藏族人群体内长期存在I/HPC得天独厚的条件，在这种保护机制下，血管产生的抗低氧效应通过细胞内信号分子腺苷和腺苷A1或A2受体、一氧化氮合成酶、HIF、N-甲基-D-天门冬氨酸受体和SOD等表现出来，低氧损伤作用超过保护机制便会导致高血压病的发生。目前，有人研究，I/HPC的保护效应所涉及到的细胞内信号分子均有PKCs激活现象,在此基础上通过药物(如非特异性的卡弗他丁 C、nPKCε特异性肽激动剂ψεRACK、cPKCβII 特异性肽抑制剂βC2-4 等)的干预来研究其保护机制^[25]，但大多数都只在平原创造的低氧环境中实验，未能真正用于在高原藏族人群中，因此高原高血压病相关数据还存在欠缺，高原高血压病I/HPC保护机制尚有较为广阔的研究前景。此外，CGRP与ADM同有扩血管作用的物质在不同的环节中起到降压作用，相关研究表明藏族人体内这2种物质均明显高于平原汉族人群，使其多了一层保护机制成为高原适应人群^{[14, 15, 26]}。 3.2 高原高血压病的药物保护机制

高原高血压病的治疗不仅要控制RAAS系统中AngⅡ的作用，也应保护内皮细胞免受氧化应激反应中氧自由基的攻击，选用2类药物合用可能在降低高原高血压的同时防止并发症的发生。

有些研究表明，藏药在高原藏族人群中使用较多，对高原高血压病的控制率为32.1%，治疗的有效率为100.0%^[27]。红景天、雪莲、红花、高原丹参、绿萝花、珊瑚、诃子、广木香、藏红花、牛黄、麝香、草果、珍珠、九眼、绿茶等均为治疗高原高血压病的良好藏药，其中红景天的研究已经处于白热化阶段。红景天不仅可以抑制血管内皮过度增殖、降低循环阻力、保护心肺、防治高血压并发症的发生，还可能通过调节脂代谢、升高NO含量、提高SOD活性及改善左室肥厚而发挥降压作用^[28]。绿萝花则可以在降低血糖的同时降低血压，防止高血糖和高血压病的相互促进。罗布麻叶提取物在新疆和西藏地区被用来当做降压药，近年来也因为其有抗氧化、抗脂质过氧化反应和利尿作用被广泛用于心血管系统，但其药物机制尚不明确。但近来有研究发现，其药理作用可能与促进内皮释放NO和清除AngⅡ介导ROS反应产生的超氧化物阴离子(superoxide anion，SOA)等有关。ROS具有升压作用，这种升压效果是在AngⅡ结合AT1后，通过激活还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的氧化酶产生SOA起作用的，而SOA和内皮细胞产生的NO结合，整个过程也可能是AngⅡ除了通过钙离子偶联产生缩血管作用外的另外一种机制^[29]。因此，自由基的清除也能有利于降低血压。藏药兔耳草主要化学成分有黄酮类、环烯醚萜苷类、苯丙素苷类、有机酸类化合物等，在藏族地区常被用来治疗高血压，但是人们对其降压机制了解不多。当用乙醇、乙酸乙酯、正丁醇来粗提取兔耳草的有效成分时，发现其粗提物可作为一种新型的自由基清除活性剂和天然抗氧化^[30]，这可能就是其能降低血管性高血压的原因。西药治疗高血压已经是临床上惯用的方法，鉴于高原地区高血压患者舒张压升高更为明显，所以不推荐使用氨氯地平，因其主要为降低收缩压水平的药物。而复方利血平氨苯喋啶对于治疗一过性高原高血压疗效较为显著^[31]。 4 展 望

目前高原藏族高血压病的研究已成为高原医学研究热点，藏族作为一个种族上相对隔离的群体，其单纯的基因多态性和疾病谱可为研究高原高血压提供宝贵的资源。但是在其研究过程中仍存在一些问题，如，平原高血压病与高原高血压病的发生机制所存在的相似与不同之处；其遗传机制改变在血清蛋白组、体液等方面的表现；根据藏族居民擅长奔跑骑射的特点，是否可能存在共同造成高原低氧环境中藏族高血压病发病的其他机制；上述这些因素所发挥作用的程度、性别差异及其对高血压产生影响的大小；对于藏族人群的高血压相关基因，如与高血压相关基因胰岛素基因、胰岛素受体基因等研究还偏少；虽然肾素-血管紧张素系统相关基因多态性已经有研究报道，但是还不能确定其与高原藏族高血压的发生有密切关系；目前由高血压病引发的记忆障碍已明确与脉压有相关性^[32]，但现有药理学上对此问题的影响尚不够清晰，而且也很少有文献提到使用内皮种植或者基因工程进行理论支持或者实验性治疗；藏族高原高血压病的预防与治疗条件、宣传力度、居民的认知率尚有待提高。建议今后在高原藏族高血压病的研究中可以就这些问题做进一步的深入研究。