结核病是全球范围内疾病负担最严重的疾病之一，结核病控制工作已成为重大的公共卫生问题与社会问题,尽管结核病的防治工作取得积极成效，但仍面临诸多挑战^{[1, 2]}。据报道，世界约有1/3的人口感染结核分枝杆菌，仅有不足1/10的结核病分枝杆菌感染者继续发展成为临床结核病患者，其他大多数感染者均能控制或清除体内的结核分枝杆菌^{[3, 4]}。提示结核病的发病存在个体差异，可能与宿主的基因易感性有关。家族为基础的基因连锁分析、以病例对照为基础的相关分析、双生子研究等均证实宿主遗传因素在结核病的发生发展中扮演着重要角色^{[5, 6, 7]}。目前对于结核病遗传易感性的研究，主要包括两大类型，即人类白细胞相关抗原(human leukocyte antigen,HLA)基因与非HLA基因。本文主要对非HLA基因在结核病易感性中发挥的作用进行如下综述，旨在为结核病宿主易感性的研究提供参考依据。

NRAMP1基因是一种非HLA基因，该基因属于一种蛋白编辑基因。1998年，Bellamy等^[8]在冈比亚进行的一个大规模病例对照研究最早提出了NRAMP1与结核病易感性间的联系。他们发现NRAMP1存在4种与结核病易感性有关的多态性:即被称为5′(CA)n、靠近5′端的(CA)n的微卫星，被称为INT4的第4个内含子的单个核苷酸改变，被称为D543N的第543位密码子的天冬氨酸变为天冬酰胺的非保守碱基替换及被称为3′UTR的3′端非翻译区的TGTG缺失。本研究还发现，同时存在INT4和3′UTR等位基因的杂合子结核病的发病危险将增加4倍。近年来的许多研究均发现NRAMP1与易感结核有关，特别是INT4、D543N、3′UTR和5′(GT)n位点的多态性。研究者证实，3′UTR的多态性与新疆地区维吾尔族、哈萨克族及汉族人群的结核病易感性均呈相关性^{[9, 10, 11]}。Li等^[12]收集了1995—2004年的NRAMP1临床资料，对4个病例对照研究进行了Meta分析。分析中共包括2 460个病例和3 227个对照，病例中非洲人占49.0％，亚洲人占41.7％，欧洲人占9.3％；研究主要分析了NRAMP1基因上的4个位点[3′UTR、D543N、INT4和5′(GT)n]的多态性与结核病的关系，结果显示，在欧洲人群中，这4个位点与结核病的易感性之间无相关性；在亚洲人群中，除INT4外的其他3个位点的多态性均与结核病的易感性相关；在非洲人群中，除3′UTR外的其他3个位点多态性均与结核病的易感性相关。此外，Leung等^[13]发现在中国地区NRAMP1-3′基因多态性与结核易感性的关系具有性别和年龄依赖性，女性和年轻人的基因多态性与结核易感性有关。

VDR是一种维生素D活性形式[1,25-(OH)₂D₃]的受体。目前研究较多的与结核病易感性有关的VDR基因位点主要为：Taq I(第9外显子的C/T突变)、Apa I(第8内含子的G/T突变)、Bsm I(第8内含子的C/T突变)、FokⅠ(第2外显子的C/T突变)等。国内学者认为FokⅠ基因多态性是汉族人群的结核病发病易感因素^[14]。另有研究认为，藏族人群的结核病易感基因可能为FokⅠ，而Taq I无相关性，并且FokⅠ多态性与Taq I多态性之间不存在连锁不平衡^[15]。孟宪杰等^[16]研究也认为，VDR基因中的Fok I与Taq I多态性与新疆维吾尔族人群结核病易感性无相关性。西非的一项研究表明，西非人群VDR SNPs也可影响宿主结核病的易感性^[17]。既往研究认为与结核易感性有关的是VDR单倍体，而Meta分析结果显示，Fokl ff和Bsm bb这2个基因型与亚洲人群的结核病易感性相关，而Taq I和Apa I基因型则与结核病易感性的相关性较弱，但是非洲和南美洲人群中VDR基因与结核病发病的易感性之间的相关性并无统计学意义^[18]。此外，近年来的研究还显示，VDR基因多态性可能与机体耐多药结核的发生等有关^[19]。

MBP也被称为甘露糖结合凝集素(mannose-binding lectin,MBL)，属于钙离子依赖型凝集素家族，是一种由肝细胞分泌的急性期反应蛋白，其在机体抵抗病原菌入侵的过程中发挥着重要作用。人类MBP基因定位于10号染色体，其编码区域存在的几种突变中，第1个外显子52(CGT→TGT)、54(GGC→GAC)、57(GGA→GAA)密码子的突变，可以引起氨基酸的改变而破坏MBP分子的胶原骨架的形成，进而导致合成无功能的蛋白质,无法发挥抗菌作用而致个体对结核分枝杆菌易感。研究发现，结核病患者血清MBP浓度低于健康人，具备MBP基因的启动子和外显子I区HYA/HYA基因型的个体对结核病具有保护性免疫，而LYB/LYD基因型的个体则对结核病具有易感性^[20]。国内学者研究显示，中国汉族人群中MBP基因的多态性可能与结核病发生的易感性显著相关，其中MBP基因的HL与LL基因型与结核的保护作用具有相关性^[21]。李宇等^[22]的研究结果认为，MBL基因的AB基因型与新疆汉族人群的结核病易感性呈负相关。冯福民等^{[23, 24, 25]}的研究显示，总MBP和MBP-52突变型等位基因可能与肺结核发病有关；MBP-54位点G/A突变可能与肺结核发病相关；VDR基因Fok I 杂合子与Apa I杂合子或MBP基因P52突变型之间均存在交互作用，并且表现为协同作用。Meta分析结果显示，MBL2的基因型与宿主结核病的易感性之间无相关性，但是个体血清MBL2的水平高对结核病的发生具有保护作用^[26]。近年来有学者研究认为，MBL基因的B等位基因对宿主人群结核病的发生具有保护作用，但是并不能改善痰菌阳转率^[27]。

IFN-γ是T细胞与NK细胞早期分泌的一种Thl型细胞因子，在巨噬细胞活化中起着极为重要的作用。低水平的IFN-γ会影响巨噬细胞的激活，最终导致结核病的进展。人类IFN-γ基因的多态性与结核病易感性之间的关系，研究最多的位点为第l号内含子CA重复序列的5′端的+874(A/T)单核苷酸多态性。其中，+874 T基因型与(CA)₁₂序列连锁，而A基因型则与non-(CA)₁₂序列连锁。T基因型的这段特殊序列可以为翻译因子NF-кB提供结合位点。由于NF-кB能够促进IFN-γ的表达，故T基因型与IFN-γ基因的高表达有关，而A基因型与IFN-γ基因的低表达有关。除了+874(A/T)的单核苷酸多态性之外，IFN-γ基因还有2个潜在的功能性多态性位点：启动子-179(G/T)和3′端非翻译区+4766(C/T)。研究证实，IFN-γ受体存在完全或部分遗传缺陷的个体对非典型分枝杆菌具有高度的易感性^[28]。2005年Tso等^[29]的研究发现中国香港结核病患者+874A/A基因型频率明显增高，且+875处的CA重复序列(non-12/12)的基因型分布与TB的关联和+874(A/T)相似。但Moran等^[30]研究认为，在美国人群中IFN-7+874A/T多态性与结核易感性无相关性。与之相一致的来自印度人群的结果显示，IFN-7(+874、+5644)基因多态与IFN-γ分泌水平及肺结核之间无相关性，并认为当前结果之间的差异可能是由于种族特异的单倍型结构不同所致^[31]。国内对IFN-γ基因多态性与结核易感性关系的研究报道也存在不一致性。杨慧等^[32]的最新研究成果表明,深圳地区汉族人群IFN-(+874)基因位点SNP与肺结核易感性无关。杨本付等^[33]研究结果显示，对照组AA基因型频率明显小于病例组，而AT、Tr基因型频率明显大于病例组，提示AA基因型与肺结核存在相关性。Meta分析结果显示，TT基因型是感染者发展为结核病保护因素(OR=0.77)，而AA基因型则可能增加个体的结核病易感性(OR=1.51)，并且A等位基因与结核病的发展有关(OR=1.56)^[34]。

BTNL2基因是B₇受体家族基因中的一员，并且也是MHCⅡ基因连锁嗜乳脂样蛋白家族中的成员，且与嗜乳脂样蛋白基因家族具有序列同源性，该基因定位于6号染色体6p21.3。BTNL2具有T细胞共同刺激分子的功能，在T细胞对抗结核分枝杆菌过程中发挥重要作用。目前的研究认为BTNL2基因是结节病的易感基因，rs2076530单核苷酸多态性与结节病的发生发展具有相关性。因为结节病与结核病都是肉芽肿性疾病，因此推测它们可能与同样的易感基因相关。但是，有研究者在南非人群中的病例对照研究并没有发现截断rs2076530单核苷酸多态性与结核病的显著的相关性^[35]。另一项关于巴西人群中BTNL2截断位点突变与肉芽肿性疾病之间关系的研究也得出了类似的结论，BTNL2基因的单核苷酸多态性与结核病的易感性无相关性，但是与麻风病的易感性则有相关性^[36]。国内BTNL2基因多态性与结核易感性相关性的研究报道尚处于起步阶段。有研究认为BTNL2基因多态性的单个位点与中国人群的结核病易感性无相关性，但中国人群结核病的发生易感性可能与BTNL2基因的单倍体型之间具有相关性^{[37, 38]}。

CARDl5又称为核苷酸结合寡聚化结构域2(nucleotide binding oligomerization domain 2,NOD2)基因编码NOD2蛋白，该基因主要在单核-巨噬细胞内表达，通过诱导核因子NF-кB激活介导细胞凋亡。NOD2可以识别细菌胞壁上的肽聚糖成分，被认为是结核分枝杆菌的无冗余识别系统^[39]，能够增强肺泡巨噬细胞对结核分枝杆菌的固有免疫作用^[40]。此外，小鼠实验研究认为NOD2能够通过机体固有免疫与获得性免疫而增强对结核病分枝杆菌的抵抗力^[41]。因此CARDl5可能为结核病易感性的候选基因。Moiler等^[42]在南非人群中进行了一项病例对照研究，以评估CARDl5中R702W(rs2066844)、G908R(rs2066845)和1007fs(rs2066847)的多态性与结核病的易感性之间的关系，结果表明病例组与对照组的基因多态性差异无统计学意义，提示CARDl5不是结核病的主要易感基因。但是另有研究则认为NOD2单基因核苷酸多态性Pro268Ser、Arg702Trp和Ala725Gly与结核病的发生存在相关性^[43]。目前国内学者关于CARDl5基因多态性与结核易感性的研究报道较少。南京大学的一项研究结果显示，中国人群中NOD2的单核苷酸序列rs7194886可能与肺结核病的发生具有显著相关性，而rs3135499、rs8057341、rs9302752与结核病之间的相关性均无统计学意义^[44]。

MCP-1属于lβ(或CC)亚家族趋化因子成员，也被称作单核细胞趋化和激活因子。MCP-1由单核细胞和/或巨噬细胞分泌产生，能促使炎性细胞向感染部位聚集。结核分枝杆菌可以刺激单核细胞产生MCP-1，因此结核病患者血清内MCP-1水平升高。Kipnis等^[45]实验研究得出结论：(1)单核细胞趋化因子是肉芽肿形成的关键因子，MCP-1对T细胞的趋化作用是机体对结核杆菌免疫的最主要成分；(2)MCP-1在宿主结核杆菌感染的早期扮演着重要的免疫应答角色。但是，血清中过高水平的MCP-1将抑制另外一种免疫应答相关蛋白IL-12的分泌，而IL-12的主要作用是活化已经到达感染灶的免疫细胞从而杀灭入侵人体的细菌。目前针对单核细胞趋化因子与结核病易感性的相关性研究较多的为MCP-1基因启动子区A-2518G基因多态性。Flores-Villanueva等^[46]报道MCP-1-2518G等位基因与发展为结核病的可能性呈正相关，具有GG基因型的墨西哥人和韩国人感染结核分枝杆菌后发展为结核病的危险性分别是AA基因型的5.4和6.9倍，后续的研究报道均很好的支持了这一观点^{[47, 48]}。而最近科学家在摩洛哥人中的研究却显示完全相反的结果，该研究结果认为MCP-1(CCL2)-2518 GG基因型对结核病的发生具有保护性作用^[49]。近年的2篇关于MCP-1基因-2518A/G多态性与结核病易感性的Meta分析结果也显示，-2518G等位基因可增加亚洲及拉丁美洲人群及西班牙人群的结核病易感性，但是在非洲人群中这种作用无统计学意义^{[50, 51]}。

嘌呤家族分为P1与P2两大类，其中P1是一类包括腺苷及其受体的核苷，P2则包括ATP及其受体P2X1～7和P2Y1～6 2个家族，这些受体是一组压力门控型离子型通道。P2的受体可与细胞外ATP结合进而产生多种生物学效应。P2X7包括595个氨基酸残基，是P2X家族的亚型之一，主要参与炎症和免疫反应，介导细胞的死亡，在人类固有免疫过程中发挥着重要作用^[52]。P2X7基因位于人类第12号染色体12q24，编码一种选择性离子通道型嘌呤能受体。人类巨噬细胞上的P2X7受体活化后可以引起ATP诱导的对结核分枝杆菌的杀伤作用。P2X7基因多态性可能明显减弱该杀伤作用，从而导致宿主对结核分枝杆菌易感性的改变。目前P2X7基因多态性研究最多的为1513与-762位点多态性。Fernando等^[53]在东南亚人群中的研究仅发现1513-A-C多态性等位基因与巨噬细胞对结核分枝杆菌的杀伤作用减弱有关，1513C等位基因纯合体的受试者巨噬细胞上ATP介导的对结核分枝杆菌的杀伤作用消失，而在杂合子的受试者的巨噬细胞上ATP介导的对结核分枝杆菌的杀伤作用明显受损。另有研究提示，1513C等位基因与肺外结核明显相关^[54]，这与巨噬细胞杀伤结核分枝杆菌的能力减弱有关，因此P2X7基因的多态性增加了肺外结核病的易感性，但是1513C等位基因与肺结核不相关。对1513多态性位点(导致外显子13上Glu496Ala的改变)及-762多态性位点(启动子上单核苷酸的改变)的Meta分析结果显示(纳入文献研究人群包括冈比亚人、澳籍越南人、墨西哥混血人、俄罗斯高加索人及中国汉族人)，人群P2X7基因1513多态性位点与结核病易感性相关，而-762多态性位点与结核病易感性之间的相关性无统计学意义^[55]。

PTPN22基因位于人类染色体1p13.3-p13.1,功能为编码细胞内淋巴细胞淋巴特异性蛋白酪氨酸磷酸酶(lymphoid protein tyrosine phosphatase,Lyp)。Lyp是重要的炎症应答分子，主要功能为负性调节T细胞的活化，在参加对抗结核分枝杆菌的免疫应答的细胞中升高。Gomez等^[56]在哥伦比亚人群中的研究显示，T等位基因是对抗结核病发生发展的保护因子，而C等位基因则是活动性结核病发病的危险因子。在摩洛哥人群中进行的研究显示，PTPN22 R620W(C1858T)及R263Q(G788A)的基因多态性可能影响结核病的易感性相关^[57]。而伊朗东南地区的研究却未得出PTPN22 R620W基因多态性与肺结核病易感性之间存在相关性的结果^[58]。

SP110基因是小鼠胞内病原体抗性基因1(intracellular pathogen resistance 1,Ipr1)基因在人类的同系物，与转录调节有关。2005年研究者发现，Ipr1基因是小鼠结核病的易感基因，有助于触发机体对多种胞内病原体的固有免疫反应，在免疫应答过程中整合信号，进而影响基因表达和促进宿主细胞凋亡，从而使感染的巨噬细胞死亡途径变为凋亡而不是坏死^[59]。SP110是核体蛋白SP110/SP140家族的一员，编码白细胞异体合体蛋白，位于染色体2q37.1。目前的研究显示，在不同人群的研究中，该基因多态性与结核病的易感性的相关性不同。Tosh等^[60]在西非人群中发现SP110的2个多态性(rs2114592、rs3948464)与结核病易感性有关。Gomez等^[61]在南非人群研究了8个SP110的多态性，均与结核病易感性无明显关联。国内重庆医科大学的课题组对此进行了研究，结果表明，SP110基因rs1135791C/T、rs722555、5′-UTR rsl1679983的多态性均可能是重庆地区汉族人群肺结核遗传易感性的危险因素^{[62, 63]}。上海学者的研究为在中国人群中SP110基因与结核病易感性相关这一观点增加了证据^[64]。但是2012年，重庆医科大学课题组对SP110基因与结核病易感性的关系进行了系统综述和Meta分析，结果显示两者之间的相关性并无统计学意义^[65]。

综上所述，世界各地不同实验室报道的基因多态性与结核易感性的关系并不完全一致，可能原因为：种族与地理位置的差异；基因之间存在连锁不平衡的现象；人群对结核病的易感性受多个基因的影响，基因多态性对不同人群的影响程度不同；遗传易感性机制可能涉及多个基因位点与单倍体的变异之间的相互作用；研究条件所限，选取的样本量较少，可能造成一定程度的结果差异。因此，可通过完善实验条件、加大样本量等方法使基因多态性与结核病的易感性的关联性逐步被阐明。

尽管现有研究结果各异存在样本量差别、研究设计差异及人群遗传异质性等多方面原因，但目前的研究局限性在于绝大多数研究仍只停留在分析单一基因某一个或几个多态性位点与疾病关系的单一病因思路上，忽略了多个微效基因与特定环境因素存在的复杂相互作用，即基因-基因/基因-环境之间的交互作用。因此，认为单独考虑基因与疾病易感性或单独考虑环境因素与疾病易感性之间的关系，根本无法解释其中的真正关联。今后尚需要科研工作者对基因与结核易感性的关系作进一步深入研究，从而为结核病的防制工作提供科学依据。