多环芳烃(polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs)是挥发性或半挥发性碳氢化合物，由煤、石油、木材、烟草、有机高分子化合物等有机物不完全燃烧时产生，如工业生产、机动车辆、家庭炉灶等。迄今已发现400多种PAHs及其衍生物，其中相当部分具有致癌性。PAHs 广泛分布于环境中，由于其毒性、生物蓄积性和半挥发性使其能在环境中持久存在，而被列入典型持久性有机污染物。PAHs严重威胁着人类尤其是儿童的健康，包括影响儿童体格、免疫系统、神经系统等。目前中国已有一些儿童 PAHs 暴露水平的报道^[1,2,3]，但是该暴露水平下的健康效应研究则较少。为发现两者间的内在关联，更好地理解PAHs对人类神经发育的影响，本文针对 PAHs 暴露对免疫系统与神经系统的影响综述如下。

Hertz-Picciotto等^[4]对新生儿脐带血淋巴细胞组分进行分析时发现，长时间暴露于环境污染物，如SO₂,NO₂或 PAHs，影响晚期妊娠特定免疫表型的产生。短期产前2周暴露于大气 PAHs，能够降低脐带血T细胞百分比，其中大气 PAHs 含量每增加100 ng/m³,新生儿脐带血CD3⁺细胞百分比下降3.26%(P=0.01)，CD4⁺细胞百分比下降3.12%(P=0.005)^[5]。因此，空气 PAHs 和颗粒物长期慢性暴露、季节性影响或短期暴露都可影响免疫系统的发育或功能。此外，发育中的胎儿或早期婴儿 PAHs 暴露产生的免疫毒性作用导致其呼吸系统症状的发生率增高。Miller 及Jedrychowski 等^[6,7]发现孕期PAHs与吸烟暴露存在交互作用，联合暴露可使新生儿尤其是男婴出生1~2年内咳嗽(OR=2.06，P<0.005)、哮喘(OR=3.3，P<0.005)等呼吸道症状发生率增加。另有研究表明产前和产后 PAHs 暴露均可使3岁新生儿哮喘和反复性哮喘症状发生率增加^[8]。

PAHs 损伤淋巴细胞发育、活化和效应功能的各个阶段，而 PAHs 的这种免疫毒性多数是直接由芳烃受体(aryl hydrocarbon receptor，AhR)介导^[9]，而AhR在免疫调节中的这种作用是多元化的^[10]。一方面，四氯二苯并-p-二恶英和其他配体活化可介导免疫抑制作用，主要是通过调节辅助T细胞1(T helper type 1，Th1)/Th2细胞平衡向Th1极化，并促进调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)的产生；另一方面，AhR可以促进Th17极化，增加自身免疫性疾病的严重性。

研究表明，产前高浓度PAHs暴露(超过17.96 ng/m³)导致3岁儿童神经发育指数降低，认知发育显著迟缓(OR=2.89，95%CI=1.33 ~ 6.25)^[11]，5岁儿童总智商IQ(P=0.007)和语言IQ(P=0.003)显著降低^[12]，4岁焦虑/抑郁和4、7岁儿童注意力不集中等行为异常发生率明显增高^[13]。研究显示，与发电厂关闭前比较，发电厂关闭后脐带血PAH-DNA加合物的平均水平明显下降(P<0.001)；2岁儿童除语言行为之外的各部分发育商的发育延迟减轻^[14]，头围增大(P=0.001)^[15]。Edwards 等^[16]研究发现，产前高水平空气 PAHs 暴露(>17.96 ng/m³)能明显降低5岁儿童发育水平测试评分，而且这种作用不受铅或饮食 PAHs 影响。PAH 代谢相关酶基因多态性与PAHs暴露间的交互作用，进一步表明孕期PAHs暴露能够影响新生儿的神经发育^[17]。此外，研究发现脐血PAH-DNA加合物与吸烟暴露存在交互作用，联合暴露影响3岁儿童神经发育指数，导致儿童认知发育明显下降^[18]。孕妇孕期PAHs和孕期压力暴露也存在交互作用，影响9岁儿童神经发育行为^[19]。最新研究表明成神经细胞瘤与母体高水平暴露于四氯化碳和 PAHs 呈正相关(OR=2.65，95%CI=1.07~6.53)^[20]。有关孕期母体 PAHs 暴露影响胎儿大脑发育的机制到目前为止还不清楚。由于母体免疫系统异常会引发儿童自闭行为^[21,22]，因此推测免疫异常是母体PAHs暴露影响神经发育的可能途径之一。

正常的母体免疫反应在胎儿免疫系统和神经发育中发挥了重要作用，母体免疫异常活化，促炎症细胞因子和抗炎症细胞因子的失平衡，会造成大脑异常发育，并增加神经发育疾病的危险性，包括精神分裂症和自闭症谱系障碍症(autistic-spectrum disorder，ASD)^{[21 ,22]}。研究指出 ASD 儿童大脑组织学分析快速增长区域具有典型的炎症反应^{[23 ,24]}，表明 ASD 病人大脑免疫细胞因子被活化。ASD 患者死后的大脑研究和流行病学研究也证实免疫异常与 ASD 存在关联。这些研究表明局部或系统炎症，会释放免疫调节分子影响神经发育，特别是在脑发育的关键时期。Hsiao 等^[25]研究发现小鼠免疫系统过度活跃会引发自闭行为，这种免疫异常会影响子宫内胎儿发育。

ASD病人脑部细胞因子和趋化因子增加，包括干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)、白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、IL-6、IL-8和IL-12p40等炎症因子。此外，还包括肿瘤坏死因子-α(tumor nectosis factor-α，TNF-α)和趋化因子配体-2 (chemokine ligand 2，CCL-2)^{[26 ,27]}。研究还发现 ASD 血浆中转化生长因子(transforming growth factor β，TGF-β)水平降低^[28,29]，这表明TGF-β功能异常，不能控制炎症反应，导致慢性炎症状态，严重影响大脑和神经系统发育。另外一个与ASD相关的细胞因子是巨噬细胞抑制因子(macrophage inhibitory factor，MIF)，该因子是促炎症免疫调节因子，影响神经和内分泌系统。ASD病人MIF水平明显增高，MIF水平越高，行为问题越严重^[30]。此外，ASD 病人T、B细胞、自然杀伤细胞异常，并且在自身抗体产生过程中伴随着不同的单核细胞反应^{[31 ,32]}。研究表明ASD儿童不仅减少了成熟树突细胞的数目，并降低TGF-β和IL-10介导的Tregs 的表达，从而进一步引起 Th1 和 Th17 功能失调，促进 Th2 增加。因此，ASD 很有可能是一种慢性炎症状态^[31,33]。

尽管目前尚不十分清楚免疫异常如何引起神经发育疾病，但母体致病性自身抗体、免疫活化和胎儿脑部促炎症细胞因子增高，均会影响大脑发育^[22,34]。因为胎儿期血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)还未完全发育，大分子(比如抗体)很有可能进入大脑^[35]。此外，由于小神经胶质细胞活化，BBB渗透性增加，增加大脑暴露于损伤、外界环境刺激的危险，从而影响神经发育^[36]。

综上所述，孕期PAHs暴露对子代健康，特别是免疫系统和神经发育具有潜在危险。考虑到妊娠期或产后早期的免疫发育会影响到个体对一系列疾病或者失调的敏感性或抵抗性，并有可能延续到出生后较长一段时间，甚至到成人期，因此，推测免疫异常是PAHs影响神经发育的可能途径之一。建议进行长期的队列研究，更多地关注其远期效应，并注意结合代谢酶和解毒酶基因多态性、生活饮食习惯以及其他混杂因素，综合考虑PAHs暴露对后代长期、潜在的健康危害，为制定保护孕妇和新生儿等敏感人群的相关环境卫生政策提供依据。