结核病(tuberculosis,TB)是由结核分枝杆菌引起的慢性传染性疾病，最常见的患病部位是肺部^[1]，是可以预防并且能够治愈的呼吸道传染病。20世纪70年代末，耐多药结核(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)病例开始出现^[2]，至20世纪80年代末90年代初，全球 TB 疫情严重加剧^[3]，1993年，世界卫生组织(World Health Organization,WHO)宣布“全球TB处于紧急状态”。此后，关于耐药结核(drug-resistant tuberculosis，DR-TB)、MDR-TB监测报道日渐增多^{[4, 5, 6]}，近几年广泛耐药结核(extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB)的疫情也接踵而至^{[7, 8, 9]}。MDR-TB尤其是XDR-TB的快速传播已经严重影响了 TB 的全球控制^{[10, 11]}，且 MDR-TB 由于难以治愈、费用昂贵、有效性低、死亡率高、副反应大等诸多原因^{[12, 13, 14]}，严重增加了发展中国家的负担^{[15, 16]}。据WHO报道，中国是全球27个 MDR-TB 高负担国家之一，患者的绝对数量为全球之最^[8]。为了解 MDR-TB 的流行情况及其影响因素，为制定更为有效的 TB 控制策略，对近年来国内外关于 MDR-TB 的流行及影响因素研究进展进行综述如下。 1 MDR-TB流行情况

1.1 世界MDR-TB流行情况(表 1)

WHO 与国际防痨和肺病联合会于1997、2000、2004、2008年先后4次发布了 TB 耐药监测报告，共收集127个国家的耐药监测数据并分析发布^{[17, 18]}。2008年，全球新发 MDR-TB 病例39~51万例，约50%发生在27个 MDR-TB 高负担国家中的印度和中国^[8]。2010年，全球12 000 000结核病例中约有650 000例 MDR-TB 流行^[1]，WHO 监测地区的数据显示欧洲尤其是东欧地区TB病例中的初治及复治 MDR-TB 率较高^{[1, 11]}，具体数据见表 1。法国与美国等发达国家的 MDR-TB 患病率在上世纪末即明显下降，而个别的发展中国家及欠发达国家则呈上升趋势^[6]。总体观察1994—2010年，秘鲁、韩国与博茨瓦纳等国家的耐多药率上升，爱沙尼亚、拉脱维亚与美国的耐多药率则降低^[19]。由于缺乏连续性的耐药监测和周期性的调查，因此很难评估全球的 MDR-TB 流行趋势。

表 1

表 1 2010全球的耐多药率估计[1] 地区 初治耐多药率(%) 复治耐多药率(%) WHO非洲地区 1.9(0.6~3.3) 9.4(3.0~16) WHO 美洲地区 2.1(0.7~3.4) 12(3.8~19) WHO 东地中海地区 3.4(0.9~5.9) 21(7.5~34.0) WHO 欧洲地区 12.0(8.6~16) 37(33.0~41.0) WHO 东南亚地区 2.1(1.7~2.5) 17(17.0~18.0) WHO 西太平洋地区 4.9(3.6~6.1) 23(20.0~27.0) MDR-TB 高负担国家 3.8(2.0~5.7) 21(14.0~28.0) 全球 3.4(1.9~5.0) 20(14.0~25.0)

表 1 2010全球的耐多药率估计[1]

近年来，中国曾经在 WHO 与全球基金的资助下，在一些省份开展了几轮 TB 耐药监测工作^[20]，获得了 DR-TB 疫情的部分基础信息，具体数据见表 2。

表 2

表 2 中国部分地区TB耐药监测的耐多药率与广泛耐药率 地区 (实施年份) 初治耐多 药率(%) 复治耐多 药率(%) 总体耐多 药率(%) 总体广泛耐 药率(%) 河南[21](1996) 16.5 37.1 23.3 河南[22](2001) 7.8 36.6 12.9 内蒙古[23](2002) 7.0 36.8 16.1 辽宁[23](1999) 10.4 24.4 11.7 重庆[24](2005) 2.4 19.7 4.6 山东[25](1997) 2.9 19.6 5.9 浙江[26](1998—1999) 4.4 34.7 9.0 广东[27](1998—1999) 5.3 15.7 6.6 湖北[28](1999) 2.1 21.8 6.4 黑龙江[29](2004) 7.2 30.4 12.1 北京[30](2004) 2.3 11.7 3.5 上海[31](2004—2005) 3.9 12.5 5.7 新疆[32](2004—2005) 4.2 7.9 4.6 甘肃[33](2004—2005) 7 24.1 10.1 广东[34](2009—2010) 3.6 8.2 4.9 1.4 浙江[35](2008—2009) 3.3 29.2 6.0 0.21 广西[36](2010—2011) 2.45 18.94 6.28 0.19

表 2 中国部分地区TB耐药监测的耐多药率与广泛耐药率

河南省(第一轮)TB 耐药监测的初治耐多药率、获得性耐多药率(复治耐多药率)及总体耐多药率均居于全国最高水平^[21]；2001年，河南省第二轮 TB 耐药监测结果显示初治耐多药率明显下降，由16.5%降到7.8%，复治耐多药率无明显变化，总体耐多药率则从1996年的23.3%降到2001年的12.9%^[22]。内蒙古自治区的总体耐多药率为16.1%^[23]，为2000年之后的最高水平。整体来看，东部发达地区的总体耐多药程度较低，北京和上海的初治、复治及总体耐多药率均处于全国较低水平，但是高于全球的中位数^[11]；而中西部地区的耐多药程度较高。2007年，卫生部在全国抽取31个省(自治区/直辖市)的70个县(区)组织开展TB耐药现场调查，并于2009年4月在MDR-TB/XDR-TB高负担国家级部长会议上首次发布中国的 MDR-TB 及 XDR-TB 疫情。涂阳TB病例的耐多药率为8.32%(95%CI=7.13~9.70)，其中初治病例的耐多药率为5.71%，复治病例的耐多药率为25.64%；涂阳肺结核病例的广泛耐药率为0.68%(95%CI=0.42~1.10)^[37]。在全国TB耐药调查之后，个别省份开展了新一轮的 TB 耐药监测。湖北省武汉市结核病防治所对2008—2009年收集的1 223株结核分枝杆菌药物敏感性检测结果显示，菌株的总体耐多药率为12.7%，初始耐多药率为4.5%，复治耐多药率为23.2%，总体耐多药率高于全国的耐药监测水平^[38]。广东省2009—2011年开展的 TB 耐药性基线调查显示，无论是初治耐多药率(3.6%)，还是复治耐多药率(8.2%)，均较10年前的5.3%与15.7%明显下降，此次报告进行了 XDR-TB 检测，总体 XDR-TB 耐药率为1.4%^[34]。浙江省2008—2009年TB耐药监测表明，MDR-TB 的患病率有小幅下降，同时该次监测检测了二线药物的耐药情况，MDR-TB 病例中XDR-TB病例占3.85%，复治病例的耐多药水平依然较高^[35]。 2 MDR-TB影响因素

MDR-TB的影响因素大致分为临床治疗管理与政策因素、患者个体因素与耐药菌形成与传播三个方面。 2.1 患者管理及政策因素

DR-TB、MDR-TB的流行与社区内的传播可能受政策、患者管理或药品使用管理共同作用的影响^{[39, 40]}。例如，项目管理方面较差的患者缺乏有效的全程监督短程化疗(directly observed treatment short-course，DOTS)、药物供应的不足或中断、药品质量差、缺乏药物的管理手段和措施以及国家结核病控制管理的不到位均会放大MDR-TB的效应。 2.2 既往治疗

既往的抗 TB 药物治疗史，尤其是无效的治疗史^[39]，是DR-TB最重要的危险因素^[11]，长期的治疗(＞3个月)可能增加了耐药基因突变的发生几率^[39]。实际上，不成功的治疗史在 MDR-TB 中具有双重角色，既是 MDR-TB 的结果，也是 MDR-TB 的危险因素^[41]。中国一项新近的研究表明，＞2次的治疗过程极大地增加了 MDR-TB 的风险^[42]。既往治疗过的病例中个体差异较大，即有既往治疗成功后复发的患者，也有一线或二线药物治疗失败或者副反应发生等因素而中断治疗的患者，其中涉及药物敏感性检测诊断、标准化的治疗方案选择、患者的治疗管理、治疗成本等多个因素。上海的研究发现，2004—2006年纳入研究的复治患者中有58.1%的初次治疗发生在1990年之前或者更早，当时的治疗依从性较差且治疗成功率较低^[43]。有既往治疗史的病例可能由于自身因素，如经济负担的承受能力、对 TB 知识的认识度有限或强烈的副反应，自行减少了服药剂量，致使治疗不充分，进而导致MDR-TB的发生^{[11, 44, 45]}。 2.3 治疗延误

TB 的治疗延误延长了患者携带具有传播性结核分枝杆菌的时间，从而导致该病在无任何防护干预下的扩散。这种延迟也可能会导致不良的 TB 治疗结局出现，并持续的传播 TB 或者 MDR-TB^{[46, 47, 48]}。 2.4 性别

在 TB 患者中，大部分为男性，而在 MDR-TB 中，这种情况并不明显。WHO 相关报告显示，在澳大利亚、芬兰、美国等国家，女性是MDR-TB的危险因素；与之相反，在立陶宛，男性则是 MDR-TB 的危险因素^[8]。格鲁吉亚的 TB 耐药监测结果显示，女性是 MDR-TB 的危险因素^[49]。但是，性别同 MDR-TB 流行之间相关性的统计学意义并不十分显著。性别因素作为调节变量没能直接反映其与 MDR-TB 的因果关系，可能受到因性别而影响的其他因素的作用，如治疗依从性^[41]、酒精滥用、监狱服刑史^[8]、文化^[49]等因素的影响。 2.5 年龄

尽管不同研究的年龄分组范围不同，但是多数研究结果表明，MDR-TB患病与年龄呈负相关^{[41, 48]}。年轻人可能由于工作生活环境更容易接触耐药菌株，且在复治群体中，年轻人因日常工作学习繁忙，治疗的依从性相对较差^[50]。 2.6 移民或流动人口

人口流动作为 TB 控制的三大障碍因素之一，同样也与 MDR-TB 密切相关。来自发展中国家的移民或来自 MDR-TB 高流行地区的居民较本国居民更容易患耐多药结核^{[41, 51]}，然而，这种关联并未解释移民或流动人口的初复治情况。中国香港的一项研究提示，来自内地的大量的非本地永久居民与本地永久居民比较，患 MDR-TB 风险明显增加^[50]。 2.7 人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染

一项关于 MDR-TB 危险因素的系统综述研究表明，合并艾滋病感染的病例感染 MDR-TB 风险明显高于非艾滋病感染病例^[41]。但是，WHO 对全球基金的11个监测国家的研究没有发现 HIV 是 DR-TB 或 MDR-TB 独立的危险因素^[39]，可能是由于 HIV 检测未作为必要的检查指标纳入监测，因此研究结果具有一定的局限性有关。有研究将 HIV 作为自变量引入模型，但是未发现其与 MDR-TB 之间的相关性^[52]。 2.8 菌株突变

从微生物学的角度看，结核分枝杆菌的耐药性主要由染色体基因突变引起^[53]，导致某些药物对突变菌的效力降低^[54]。目前，关于一线抗 TB 药物耐药基因的相关位点及耐药作用机制(屏障机制、药物靶位改变及靶位扩增、药物活性与代谢通路修饰)已经逐渐被认识^[55]，国内外不乏此方面的研究。不恰当或者不适当的治疗或管理均有可能使 TB 患者体内的耐药菌成为优势菌。 2.9 持留菌与耐多药结核分枝杆菌适应性

处于静止期或休眠状态的持留菌的存在亦可发生耐药表现^[56]，这种耐药表现并不是有些基因的突变引起的。耐多药结核分枝杆菌的适应性加快了 MDR-TB 的流行^[57]，但是这种适应性影响的程度还很难通过模型准确测量^[58]。 2.10 菌株毒性与传播力

分子流行病学研究发现，结核菌家族中的 W-北京株不同于其他的结核菌株，具有较强的传播力，能够产生较重的毒理表现^[59]，具有较强的选择优势与传播力。多个国家报道的 DR-TB 暴发流行均与 W-北京株有关^{[60, 61]}。 2.11 其他因素

在某些国家，监狱服刑是 DR-TB 传播的一条重要途径^[62]。研究表明，有些囚犯在治疗结束之前就已经被监狱释放，导致既往服刑史是MDR-TB的危险因素之一^[2]。同样，在相对狭小封闭的机构-医院中也能增加 MDR-TB 的流行机会，发生医护人员的院内感染。另外，MDR-TB 更容易在与 MDR-TB 密切接触的家庭成员中流行^[63]。无论是 MDR-TB 株还是单个耐药株均增加了 MDR-TB 流行的机会^[41]。社会经济状况的窘迫^[50]，缺乏社会保障与就业保障的居民增加了MDR-TB的风险^{[64, 65]}。西欧四国的一项病例-对照研究证实，经济条件、居住环境、静脉吸毒等也可能与 MDR-TB 相关^[66]。 3 小 结

除菌株的基因突变、耐药菌株的适应性及持留菌存在等生物学因素外，卫生系统层面不合适的 TB 治疗监管、政府在 TB 控制方面资金投入匮乏、较差的卫生服务机构间的合作、MDR-TB 相关规范的不健全，这种政策或者体制之殇可能助长了 MDR-TB 流行^[2]；卫生服务机构逐利行为而导致较差的治疗规范依从性、院内感染控制不到位使医护人员与药物敏感型结核(drug-susceptible tuberculosis，DS-TB)患者暴露在高危环境中。拥挤的居住环境(包括监狱)增加了罹患 MDR-TB 的概率。社区层面的公众尤其是 TB 患者对 MDR-TB 知识缺乏了解、年轻人较高的 MDR-TB 暴露风险、社会支持的缺乏带来的社会歧视的存在使患者不及时就医或者不能完成规范治疗。微观层面，上述分析中的既往治疗史与治疗延误是 MDR-TB 的重要影响因素。耐药监测之前复治患者较差的依从性、督导管理不力导致不规范治疗、放弃治疗比例较高；而结核病患者因经济贫困、认识不足或卫生服务机构的诊断延误也拖延了患者的最佳治疗时机。此外，HIV患者感染是MDR-TB感染的危险因素，而在中国内地的多数 DR-TB 监测研究未将 HIV 作为可能的危险因素纳入调查。中国的 MDR-TB 流行情况依然严峻，在资源有限的地区，加强复治患者的药物敏感性检测(drug susceptibility testing,DST)检出策略能够更有效地实现 MDR-TB 监测目标。