2014, Vol. 30
发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒(severe fever with thrombocytopenia syndrome bunyavirus，SFTSV)是2006年以来在中国中东部农村地区引起出血热疾病的新病毒性病原体，直至2010年，我国学者对其进行分离培养，电镜观察和基因组测序分析后最终确定其为布尼亚病毒科白蛉病毒属的一个新成员[1,2]。迄今为止，其传播宿主和动物宿主尚不明确，蜱被认为是最有可能的传播宿主，家养动物包括羊、牛、狗等是SFTSV可能的扩大宿主[3,4,5,6]。SFTSV引起的临床症状无特异性，被称为发热伴血小板减少综合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS)，主要症状包括发热、胃肠道症状、肌痛、头晕、关节痛、颤栗和局部淋巴结肿大等；实验室检查最常见的异常结果是血小板、白细胞减少以及血清中丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、肌酸激酶、乳酸脱氢酶水平提高等[1,7,8,9]。SFTS重症患者可引起多脏器衰竭而发生死亡，病死率为2.5%~30%，平均为12%[10]。类似病毒在美国、韩国和日本等地也有报道[11,12,13,14,15]。为全面了解SFTSV感染和致病机制，为SFTSV的预防和控制提供参考依据，本研究对SFTSV病毒的特性尤其是分子生物学特征、动物感染模型、病毒复制和致病机制、传播途径、诊断技术、病毒的防治等方面进行综述。
1 病原学 1.1 SFTSV基因组特征布尼亚病毒科(Bunyaviridae)是一类由包膜单负链分节段RNA病毒，约有350余种，分为5个属：正布尼亚病毒属(Orthobunyavirus)、汉坦病毒属(Hantavirus)、内罗毕病毒属(Nairovirus)、白蛉病毒属(Phlebovirus)和蕃茄斑萎病毒属(Tospovirus)[16]。布尼亚科病毒颗粒呈球形，具有囊膜，病毒直径为80～120 nm，内有3个螺旋对称的核壳。该病毒科所有成员的基因组都分为大(L)、中(M)、小(S)3个节段，多数能编码4个蛋白[17]。SFTSV的L节段含6 368个核苷酸，编码RNA依赖的RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase，L，RdRP)含有2 084个氨基酸(aa)，约235 kD；M节段含3 378个核苷酸，编码一个含1 073个氨基酸的糖蛋白前体，经宿主细胞内蛋白酶修饰后形成的N端糖蛋白(glycoprotein n，Gn)含562 aa，约61 kD；C端糖蛋白(glycoprotein c，Gc)含511aa，约56 kD；S节段双向编码2个蛋白，即N端正向编码核蛋白(nucleoprotein，NP)和C端反向编码非结构蛋白(non-structure S protein，NSs)[1,18]。和其他布尼亚病毒一样，SFTSV的3个节段两端均存在保守的非翻译区(untranslated regions，UTRs)，并且3′端和5′端的UTRs在序列上互补，如L和M节段3′端开始的5个核苷酸ACACA与5′端的UGUGU互补，S节段则是3′端起始的6个核苷酸与5′端末尾的6个核苷酸互补，如果不计一个U-G错配则互补的序列更长。目前有关SFTSV的UTRs区功能的报道较少。对布尼亚病毒科其他病毒的UTR研究表明,5′和3′UTR区碱基的精确配对对RNA的复制是必需的，而其中的非配对区在病毒RNA合成过程中可以起调节作用[19,20]。SFTSV的S片段相对保守，其核酸序列与其他布尼亚病毒的S片段相比有41%的相似性，而L和M片段的相似性只有21％～36％[1]。从总体上看，SFTSV与近期从美国患者身上分离的哈特兰病毒(Heartland virus)的核酸序列相似度接近70%；另外，SFTSV与 Uukuniemi 病毒和 Bhanja 病毒也具有较高的相似度[11,21]。
1.2 病毒粒子结构由于没有基质蛋白层，布尼亚病毒的病毒粒子柔韧性很好，在负染的电镜图片中常可观察到扭曲的病毒粒子。病毒粒子的表面排列着5～10 nm的糖蛋白(Gn和Gc组成)突起，这些突起包埋在厚度为 5 nm 双层脂质膜内。白蛉病毒属成员的病毒粒子呈二十面体对称，表面是由核衣壳五聚体和六聚体形成。病毒RNA被包裹成核蛋白复合物(ribonucleoprotein complexes，RNPs)的形式，其中包括1个被NP包裹的病毒的RNA，并和病毒的RdRP结合，在电子显微镜下呈现为松散螺旋的闭合的环状结构[17,22]。Zhou等[23]对SFTSV的NP蛋白晶体结构分析发现,NP蛋白可以形成1个环状的六聚体，这一结构有利于基因组RNA的包裹和RNP的形成。Overby等[24]对白蛉病毒属的乌库涅米病毒进行冷冻电镜X断层扫描重构显示,脂质双分子层上几乎全部被突起状结构占据，而RNPs则几乎占据了病毒粒子的内部，形成了"紧密挤压的线状"结构。Huiskonen 等[25]对裂谷热病毒(Rift Valley fever virus，RVFV)的研究显示，在三维重构过程中RNPs与糖蛋白的跨膜密度区共定位，这表明RNP复合物与糖蛋白的胞质内的拖尾区存在特异性的相互作用。
2 动物感染模型动物模型是研究病毒致病机制和疫苗效果评价的重要工具，多位研究者对此进行了探索研究。Chen等[26]对新生的昆明鼠、BALB/c鼠和C57/BL6小鼠分别进行颅内和腹腔内注射接种SFTSV后，所有经颅内接种的小鼠均发生死亡而经腹腔接种的只有35%~50%发生死亡。Jin 等[27]对C57/BL6小鼠用大剂量SFTSV进行肌肉注射后可出现血液转氨酶升高、血小板和白细胞减少、肝肾功能损伤等SFTS患者类似症状，但未出现发热和体重减轻症状，且实验小鼠均存活；随后预先用丝裂霉素C处理小鼠后再感染病毒则有50%的小鼠死亡，这一结果说明免疫状态完好的小鼠对SFTSV是耐受的。Liu等[28]研究显示,对成年的CD-1鼠和仓鼠经腹腔注射大剂量SFTSV后均未发病，而对成年的免疫缺陷小鼠(α/β干扰素受体敲除，IFNAR-/-的小鼠)经腹腔接种同剂量SFTSV 3~4 d后全部小鼠发生死亡，表明IFNα/β对抵抗SFTSV的感染是至关重要的。该研究者又通过定量实时PCR(real-time quantitative polymerase chain reaction，qRT-PCR)和免疫组化(immunohistochemistry，IHC)的方法对不同组织的感染性病毒载量进行了检测，结果在脾脏和小肠淋巴结检测到大量病毒，这一结果表明淋巴组织包括脾脏和小肠淋巴结是SFTSV主要的复制器官。目前的研究提示SFTSV的靶细胞尚存在争议。Jin等[27]对C57/BL6小鼠的研究结果显示，SFTSV与脾脏内的巨噬细胞共定位，而Liu等[28]对IFNAR-/-小鼠的研究结果表明网状细胞是SFTSV的靶细胞，对于造成这种不同品系小鼠中靶细胞不一致的原因仍需进一步研究。
3 病毒复制和致病机制3.1 复制机制
布尼亚病毒的复制过程大体一致，主要过程如下：病毒感染宿主细胞后，RNPs从感染病毒中释放出来并在病毒的RNA多聚酶L蛋白的催化下进行初始的转录，同时合成病毒的蛋白质。随后进行病毒RNA的复制，此过程中先产生互补RNA(complemented RNA，cRNA)，然后以此为模板合成病毒RNA(virus RNA，vRNA)，但是3个节段的复制效率并不相同，对正布尼亚病毒属的布尼安姆韦拉病毒(Bunyamwera virus，BUNV)的研究显示3个节段的相对复制水平是M>L>S。cRNA 和vRNA与病毒的N、L蛋白相互作用形成新的RNPs。然后，新合成的RNPs又开始下一轮的mRNA和病毒蛋白的合成[17]。如前所述，布尼亚病毒的一个典型特征是复制伴随着转录和蛋白质翻译过程，基因组中存在多种转录终止信号，新合成的mRNA可以在这些位点与模板杂交，从而导致聚合酶停止运动而形成未成熟的终止点。然而位于聚合酶后面的转运核糖体在其到达5′NTR区真实的终止信号前阻止转录过程中的RNA的相互作用，所以翻译核糖体抑制这些假的终止信号。在转运核糖体不存在的条件下用嘌呤和放线菌酮诱导后，这些未成熟的终止信号被激活，造成截短的转录本的合成以及基因表达的终止[29,30]。
3.2 致病机制Hofmann等[31]研究表明，SFTSV的Gn/Gc糖蛋白可以与C型凝集素DC-SIGN受体结合进入到动物细胞内。而Sun等[32]最近的研究显示，SFTSV的Gn可以与非肌肉肌球蛋白重链IIA(non-muscle myosin heavy chain IIA，NMMHC-IIA)结合而进入感染细胞。由此可见，SFTSV的Gn/Gc主要行使宿主细胞的识别功能，针对不同的细胞它们可能和不同的细胞表面受体结合。对于分节段基因组的病毒来说，基因组的重配和重组是一种非常有效的进化压力，这可以促使其获得很多关键的适应性突变。由于S和L节段的产物对病毒的转录和复制非常重要，所以一般认为布尼亚病毒的突变多发生于M节段。He等[33]对能获得的SFTSV基因组M和L节段信息进行分析后发现SFTSV的M节段存在同源重组(homologous recombination，HR)。但是，最近Ding等[34]对GenBank中的36株已报道的SFTSV基因组序列的分析表明，其中2株(AHL株和HZM株)的S节段与它们的M和L节段有不同的来源，表明这2株病毒的S节段发生了重配。这些重组和重配可能产生有意义的突变，从而使SFTSV的毒力发生改变或产生抗原漂移或转换。
3.3 病毒与宿主相互作用病毒感染宿主后，一方面宿主会对病毒进行免疫监视和攻击。SFTSV感染宿主细胞后能够引起宿主干扰素(interferon，IFN)基因和IFN诱导蛋白基因的转录上调，使宿主细胞分泌IFN和其他抗病毒成分来抵御病毒的侵袭[35]。另一方面病毒也会在与宿主的相互作用过程中进化出新的策略以逃避宿主的免疫系统。最新的研究表明，SFTSV会通过多种途径抑制宿主的免疫系统，从而使宿主的环境更适合其在宿主体内繁殖。Qu等[35]研究显示，SFTSV还能使干扰素系统的一些关键分子的转录下调，使干扰素调节因子(interferon regulatory factor，IRF)的活性和NF-κB反应减弱，从而抑制宿主的免疫反应；SFTSV的NSs和NP蛋白能够在细胞水平抑制IFN-β和NF-κB的启动子活性，而NSs可能是通过与激活IRF和NF-κB信号通路的重要物质TANK结合激酶1(TANK-binding kinase 1，TBK1)相互作用来发挥作用的。Wu 等[36]发现，SFTSV NSs可以在细胞内形成包涵体，使细胞的IKK 和 IRF3 封存在这种包涵体内，IFR3 无法进入细胞核诱导I型IFN产生。Santiago等[37]的最新研究证实了SFTSV的NSs蛋白的这一功能，并揭示其NSs蛋白不仅与视黄酸诱导基因I(retinoic acid-inducible gene I，RIG-I)蛋白、E3泛素连接酶TRIM25以及TBK1相互作用，而且使这些蛋白在自噬关键基因Atg7缺失的细胞中定位于SFTSV的NSs蛋白诱导的细胞结构上；进一步的实验证明，SFTSV的NSs蛋白诱导的细胞结构与早期内体标记物Rab5共定位。提示SFTSV可能通过其NSs蛋白将RIG-I信号通路的分子隔绝并引导到内体样结构中，以这种方式来抑制宿主细胞的IFN反应。
4 SFTSV的传播途径、宿主和动物宿主 4.1 SFTSV的自然宿主除了汉坦病毒以外，布尼亚病毒一般存在于节肢动物体内，通过卵传播，脊椎动物起到扩大宿主的作用[38]。通过逆转录-逆转录聚合酶链式反应(reversed transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR)的方法，江苏从野外黑线姬鼠身上的小盾纤恙螨以及从黑线姬鼠和羊身上的毒棘厉螨体内检测到了SFTSV的RNA；河南在蜱和牛虻中检测到了SFTSV[39,40]。来自于牛、羊、狗等家养动物身上的长角血蜱和微小牛蜱体内以及草地游离蜱中均可以检测到SFTSV的RNA，而蚊子体内尚未检测到SFTSV的RNA[1,10]。针对节肢动物的SFTSV检测阳性结果表明，它们可能是SFTSV的宿主，也可能从感染动物体内获得了SFTSV。因此，节肢动物是否是SFTSV的宿主还需要进一步的研究。
4.2 SFTSV的动物宿主在中国已有多省对家养动物血清中SFTSV抗体阳性率进行了检测，据湖北、江苏、山东、河南等省的多个小样本(<500份)研究显示，47.7%的家养动物SFTSV抗体呈阳性反应，其中山羊的阳性率为36.7%～83%，牛为31.8%～80%，豪猪为50%，狗为6.4%～55%，猪为2%～6%，鸡为0.98%～2%；而一个3 000份大样本的研究显示，大约70%的羊、60%的牛、38%的狗、3%的猪和47%的鸡SFTSV抗体呈阳性[3-6,41-44]。另外对江苏省连云港市东海县鼠类进行的SFTSV抗体检测结果显示，野鼠的阳性率为6.9%，家鼠的阳性率为7.87%[45]。然而，在调查的动物中，仅有很小比例(1.7%~5.3%)的动物血清中可以检测到SFTSV的RNA，且病毒含量较低[2, 46]。这些数据表明，SFTSV在流行地区的动物中广泛存在，而家养动物可能是SFTSV的扩大宿主，在病毒的传播过程中扮演重要角色。
4.3 传播途径目前认为蜱虫叮咬是SFTSV感染野外劳作的农民最可能的传播途径，同时由于潜伏期和急性期患者血液(或血性分泌物)具有传染性，直接接触患者血液或血性分泌物可导致人与人之间的传播[47,48,49]。江苏、山东、河南、安徽等多省均报道过这种人与人之间的传播，最早的确定医院内传播事件在2006年发生于安徽省[50,51,52,53,54,55]。
5 SFTSV感染的诊断 5.1 诊断标准SFTSV感染的临床初步诊断主要依靠患者的临床表现，诸如发热、血小板减少和/或白细胞减少、肝酶水平的提高，以及患者生活工作环境是否在树木、灌木丛生的农村地区。SFTSV的确诊至少需要满足以下条件之一：(1)在病人血清中分离到SFTSV。(2)在病人血液中检测到SFTSV的RNA。(3)在病人血清中检测到SFTSV抗体[2]。
5.2 病原体确诊方法SFTSV的分离可用DH82细胞，这种细胞在感染前是圆形单层生长的，在感染后依附于培养瓶生长，SFTSV感染后会在DH82细胞中观察到细胞病变，但在Vero、Vero E6细胞中感染早期观察不到细胞病变。早期的研究者用Vero E6培养分离病毒，可能正是因为以上特性，才没有分离到SFTSV[1]。病毒的分离培养虽然准确性高但通常耗时较长，故该方法主要应用于做相关科研的实验室和疾病预防控制中心，目前临床上确诊实验主要采用后2种方式。检测SFTSV RNA的方法很多，常用的包括RT-PCR、逆转录-环介导的等温扩增(reverse transcription loop-mediated isothermal amplification，RT-LAMP)、荧光定量PCR等，这些方法均是提取样品(患者血液或血性分泌物)中的RNA后进行逆转录，再分别通过不同方法扩增病毒基因组的部分片段，当然针对不同片段扩增的灵敏度是不尽相同的，实验显示S片段是最为敏感的[56,57,58,59]。最近Cui等[60]将逆转录交叉引物恒温扩增技术(reverse transcription-cross-priming amplification，RT-CPA)和垂直流可视化条带(vertical flow visualization strip，VFVS)技术相结合发明了1种新的分子学检测方法用于SFTSV得快速检测，该方法近于无需特殊仪器，简单方便，具有广泛的应用前景。血清学检验方面主要采用双抗原夹心酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)、间接ELISA、及人膜攻击复合物(human membrane attack complex，Mac)ELISA来分别检测血清中的总抗体、IgG抗体和IgM抗体，SFTSV的IgM抗体阳性，IgG抗体阳转或恢复期滴度较急性期增高＞4倍者，可确认为新近感染[1,3]。上述方法均采用大肠埃希菌原核表达纯化后的SFTSV核蛋白作为检测用抗原。双抗原夹心ELISA是直接用抗原捕获患者血清中抗体，酶标抗原检测；间接ELISA也用抗原直接捕获患者血清中IgG抗体，再用酶标抗人抗体检测；Mac-ELISA则采用抗人μ链抗体捕获患者血清中的IgM抗体，用酶标抗原检测。另外间接免疫荧光实验(indirect immunofluorescence assay，IFA)常用于科研实验中病毒感染的确认和感染状况的观察。
6 SFTSV的防治SFTS是一种感染率高、病死率高的严重疾病，主要发生于中国，目前针对该病没有特效药物，也尚未有有效的疫苗可供使用，对患者主要采取对症支持治疗和广谱抗病毒治疗。但是Liu等[61]对311例SFTSV感染者中接受病毒唑治疗者与未接受者病死率进行比较的结果显示，2组患者病死率很接近，血小板计数和病毒载量差异也无统计学意义[61]。目前的数据也显示，SFTS患者的转归与就诊时血液中的病毒RNA载量及患者的免疫状况有关[10,62]。所以针对该病毒应采取切断传播途径为主的综合防控措施，预防的关键是减少暴露机会，主要为以下几方面：(1)化学方法控制家养动物(包括山羊、绵羊、牛、狗等)身上的蜱对降低人感染SFTSV的机会具有重要意义。(2)加强个人防护，减少暴露于蜱的机会。野外作业时，特别是在杂草较多地区，应穿着颜色明亮的防护]服，并将衣袖或裤管口扎紧以防蜱叮咬人体。一旦发现有蜱附着体表，应用镊子夹取，不要用手直接摘除。可使用驱避剂或防蚊油喷涂皮肤。(3)医护人员和看护人员接触患者时应当采取通用防护措施。对患者的血液、分泌物、排泄物及被其污染的环境和物品，可采取高温、高压、含氯消毒剂等方式进行消毒处理。在抢救或护理危重患者时，尤其是患者有咯血、呕血等出血现象时，医务人员及陪护人员应当加强个人防护，避免与患者血液直接接触。一般情况下无需对患者实施隔离。(4)应强化流行区基层医务人员和疾控人员的培训工作，提高发现、识别、报告、调查、治疗及疫情处置能力，同时提高群众对该病的认知度，减少感染。
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