ApoE基因多态性与中国人群MS相关性Meta分析

引用本文

李京, 胥欣, 贺圣文, 赵晓蒙, 赵心童, 石福艳. ApoE基因多态性与中国人群MS相关性Meta分析[J]. 中国公共卫生, 2013, 29(9): 1336-1340. 复制到剪切板

LI Jing, XU Xin, HE Sheng-wen, et al. Association between apolipoprotein E gene polymorphisms and components of metabolic syndrome in Chinese population：a meta analysis[J]. Chinese Journal of Public Health, 2013, 29(9): 1336-1340. 复制到剪切板

ApoE基因多态性与中国人群MS相关性Meta分析

李京¹, 胥欣², 贺圣文¹ , 赵晓蒙¹, 赵心童³, 石福艳¹

1. 潍坊医学院公共卫生学院, 山东潍坊 261053;
2. 潍坊医学院口腔医学院;
3. 山东大学医学院

基金项目：山东省自然科学基金(ZR2010HL058);山东省科技攻关资助项目(2005GG4402002)

作者简介：李京(1987- ),女,山东人,硕士在读,研究方向:慢性病预防和控制。

通讯联系人：贺圣文，E-mail：shengwenhewf@163.com。

摘要：目的探讨载脂蛋白E(ApoE)基因多态性与中国人群代谢综合征(MS)各组分的相关性。方法通过计算机文献检索(中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、Medline、Pubmed等数据库)、文献追溯和人工检索的方法,收集 1998—2012年公开发表的有关ApoE基因多态性与中国人群MS各组分相关性研究的文献,确定纳入、排除标准,所纳入的文献均为病例-对照研究;运用Meta分析软件Review Manager 4.2对各文献数据进行处理,以病例组及对照组ApoE基因型分布的OR值为效应指标,计算合并OR值及95%CI,以漏斗图检验入选文献的偏倚,改变统计模型进行敏感性分析。结果最终共有25篇文献进入系统评价,Meta分析结果表明,高尿酸血症病例与对照组比较,等位基因E2、E3及基因型E2/E2、E3/E3 的分布差异均有统计学意义,OR值分别为0.46、1.73、0.05、1.60;其他组分(胰岛素抵抗及糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常)病例与对照组的不同等位基因和基因型分布也均有统计学意义。结论 ApoE基因多态性与MS各组分均相关,而不同组分疾病表现在不同的基因多态性上;ApoE基因多态性是患MS疾病的危险因素之一。

关键词：载脂蛋白E(ApoE) 基因多态性代谢综合征(MS) Meta分析

Association between apolipoprotein E gene polymorphisms and components of metabolic syndrome in Chinese population：a meta analysis

LI Jing¹, XU Xin², HE Sheng-wen¹ , et al

Department of Preventive Medicine, Weifang Medical College, Weifang, Shandong Province 261042, China

Abstract: Objective To explore the association between apolipoprotein E(ApoE)gene polymorphisms and components of metabolic syndrome(MS)in Chinese population.Methods Documents of case-control studies on relationship between polymorphisms of ApoE gene and MS published during 1998-2012 were retrieved through CBMdisc,CNKI,Medline,Pubmed Library.Review Manager 4.2 was used to calculate the pooled odds ratio(OR)and 95% confidence interval.Sensitivity was assessed with different effect model and funnel plot was adopted for publishing bias analysis.Results A total of 25 case-control studies were selected for this meta-analysis.The results showed that compared with those of the controls the distributions of allele E2 and E3 and genotype E2/E2,E3/E3 of hyperuricemia cases were significantly different with the pooled ORs of 0.46,1.73,0.05,and 1.60.In addition,the distributions of allele and genotype of the genes in cases of insulin resistance,diabetes,obesity,hypertension,and dyslipidemia were also significantly different from those of the controls.Conclusion ApoE gene polymorphism is related to MS and different components of MS demonstrate different gene polymorphism.ApoE gene polymorphism is a risk factor for MS.

Key words: apolipoprotein E gene polymorphism metabolic syndrome meta-analysis

载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)是一种分子量为34kDa的糖蛋白，由299个氨基酸组成。人类ApoE基因具有显著遗传多态性^[1]，位于第19号染色体长臂13区2带，由单个碱基替换产生ApoE基因多态性。ApoE有3种复等位共显性基因：E2、E3、E4，每个基因对应一个亚型，产生6种表型：3种纯合子E2/E2、E3/E3、E4/E4和3种杂合子E2/E3、E3/E4、E2/E4^[2]。多数学者认为,ApoE基因多态性在代谢综合征(metabolic syndrome；MS)各组分疾病(高尿酸血症、胰岛素抵抗及糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常)的发生发展起到了一定作用^{[3, 4, 5]}，但不同环境及种族因素下的研究结果并不完全相同。本次研究利用Meta分析方法探讨ApoE基因多态性与MS各组分疾病间的相关性。现将结果报告如下。 1 材料与方法 1.1 资料来源

通过计算机文献检索(中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、Medline、Pubmed等数据库)、文献追溯等方法，收集国内外公开发表的有关ApoE基因多态性与中国人群MS各组分相关性研究的文献。检索时使用的中文关键词为载脂蛋白E、基因多态性、代谢综合征、 Meta分析；英文关键词为apolipoprotein E，gene polymorphisms，metabolic syndrome，meta-analysis，China.文献资料收集的时间为1998 年1月1日—2012年10月1日，末次检索日期为2012年10月2日。 1.2 纳入标准

(1)1998—2012年国内外公开发表的有关ApoE基因多态性与中国人群MS各组分相关性研究的文献;(2)有明确的病例与对照组例数；(3)各文献均为病例-对照研究;(4)有具体的OR值及95%CI，或可以提取完整的四格表资料计算出OR值及95%CI(5)对照研究资料的基因型频率分布满足Hardy-Weinberg 平衡。 1.3 排除标准

依据Aldermen等^[5]提供的20 项标准及自定标准，对所纳入的文献进行质量评价，剔除标准为：(1)样本含量<50例;(2)未提供明确的病例与对照来源;(3)单纯病例研究或横断面研究;(4)未提供相关OR值及95%CI，或无法转化;(5)综述文献、重复报告、只有摘要、未发表及质量差的文献。 1.4 数据提取

文献信息由2名研究员按照方案独立提取，完成后核对结果的一致性。若意见不统一，则进行复核，直到数据一致为止。提取的数据包括病例与对照组例数、各基因型频率、第一作者、发表年份、种族、地区等。 1.5 文献的质量评价

依据严格的纳入与排除标准，共筛选出 25篇文献。所纳文献均采用病例-对照法,对盲法及随访无限制,结论较为客观、可信。因此本研究基本符合Cochrane Reviewers Handbook的质量评价标准,基线资料无明显差异。 1.6 统计分析

所纳入文献均为分类变量资料，OR值为效应指标，并进行异质性检验，根据P值选择适合的统计分析模型。若P>0.05，则各研究间无显著异质性,采用固定效应模型；若P<0.05，则采用随机效应模型。运用Review Manager 4.2软件完成统计过程，采用Z检验，若P>0.05，多个研究的合并统计量无统计学意义；若P<0.05，多个研究的合并统计量有统计学意义。通过funnel plot法显示倒漏斗图，了解文献潜在的发表偏倚；改变效应模型判断结果的稳定性。 2 结果 2.1 文献基本情况

检索到符合入选标准的病例-对照研究文献共25篇,MS各组分疾病的入选情况为高尿酸血症2篇^{[6, 7]}，胰岛素抵抗及糖尿病6篇^{[8, 9, 10, 11, 12, 13]}，肥胖6篇^{[14, 15, 16, 17, 18, 19]}，高血压5篇^{[20, 21, 22, 23, 24]}，血脂异常6篇^{[25, 26, 27, 28, 29, 30]}；病例与对照比例分别为591/340、1 007/699、626/524、514/485、581/597。 2.2 Meta分析结果(表 1)

MS各组分疾病包括高尿酸血症、胰岛素抵抗及糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常。对各组分疾病进行Meta分析结果可知，ApoE基因多态性与各组分均有相关性，差异有统计学意义，基因多态性与MS不同组分的相关性主要表现为不同的等位基因和基因型分布与不同的疾病有关，合并OR值及95%CI不同则相关性的强弱有差别。具体表现为E2、E3、E2/E2、E3/E3基因型与高尿酸血症相关，E4/E4、E3/E4与胰岛素抵抗及糖尿病相关，E2、E3、E4、E3/E3与肥胖相关，E3、E4、E3/E3、E4/E4与高血压相关，E4、E4/E4、E4/E2、E3/E4与血脂异常相关，差异均有统计学差异(P<0.05)。由合并OR值可知，E2、E2/E2为高尿酸血症的保护基因，E3/E3为胰岛素抵抗及糖尿病的保护基因，E3、E3/E3为肥胖和高血压的保护基因，其余相关基因为各组分危险因素。

表 1 ApoE基因多态性在代谢综合征各组分间Meta分析结果

疾病	基因指标	病例/对照	χ²值	P值	模型	OR值	95%CI	Z值	P值	参考文献
高尿酸	E2	680/1 182	0.85	0.65	固定	0.46	0.35～0.60	5.76	<0.01	^{[6, 7]}
	E3	680/1 182	3.73	0.16	固定	1.73	1.39～2.15	4.97	<0.01	^{[6, 7]}
	E4	680/1 182	1.94	0.36	固定	1.04	0.76～1.41	0.22	0.83	^{[6, 7]}
	E2/E2	340/591	0.02	0.99	固定	0.05	0.01～0.21	4.13	<0.01	^{[6, 7]}
	E3/E3	340/591	3.52	0.17	固定	1.60	1.21～2.11	3.31	<0.01	^{[6, 7]}
	E4/E4	340/591	1.47	0.48	固定	0.78	0.45～1.38	0.85	0.40	^{[6, 7]}
	E4/E2	340/591	0.22	0.90	固定	1.26	0.63～2.52	0.66	0.51	^{[6, 7]}
	E3/E2	340/591	0.19	0.91	固定	0.83	0.60～1.15	1.11	0.27	^{[6, 7]}
	E3/E4	340/591	5.54	0.06	固定	1.79	0.95～3.36	1.81	0.07	^{[6, 7]}
胰岛素抵抗及糖尿病	E2	1398/2014	2.89	0.72	固定	0.85	0.63～1.13	1.12	0.26	^{[8, 9, 10, 11, 12, 13]}
	E3	1398/2014	218.92	<0.01	随机	0.28	0.04～1.94	1.29	0.20	^{[8, 9, 10, 11, 12, 13]}
	E4	1398/2014	3.57	0.61	固定	1.21	0.96～1.53	1.58	0.11	^{[8, 9, 10, 11, 12, 13]}
	E2/E2	699/1007	0.56	0.91	固定	0.83	0.25～2.74	0.30	0.76	^{[8, 9, 10, 11, 12, 13]}
	E3/E3	699/1007	4.82	0.44	固定	1.06	0.85～1.32	0.50	0.61	^{[8, 9, 10, 11, 12, 13]}
	E4/E4	699/1007	1.47	0.92	固定	2.59	1.25～5.35	2.57	0.01	^{[8, 9, 10, 11, 12, 13]}
	E4/E2	699/1007	0.75	0.98	固定	1.33	0.62～2.81	0.74	0.46	^{[8, 9, 10, 11, 12, 13]}
	E3/E2	699/1007	2.72	0.74	固定	0.69	0.48～0.97	2.12	0.03	^{[8, 9, 10, 11, 12, 13]}
	E3/E4	699/1007	2.78	0.73	固定	0.99	0.75～1.31	0.08	0.94	^{[8, 9, 10, 11, 12, 13]}
肥胖	E2	1032/852	1.98	0.74	固定	1.46	1.06～2.02	2.31	0.02	^{[14, 15, 16, 18, 19]}
	E3	1032/852	6.12	0.19	固定	0.55	0.43～0.70	4.74	<0.01	^{[14, 15, 16, 18, 19]}
	E4	1 032/852	6.76	0.15	固定	2.03	1.43～2.87	3.99	<0.01	^{[14, 15, 16, 18, 19]}
	E2/E2	253/244	0.91	0.64	固定	0.94	0.19～4.70	0.08	0.94	^{[14, 15, 16, 17, 19]}
	E3/E3	448/388	3.19	0.53	固定	1.06	0.49～0.90	2.66	0.01	^{[14, 15, 16, 17, 19]}
	E4/E4	253/244	2.10	0.35	固定	2.59	0.56～7.12	1.07	0.29	^{[14, 15, 16, 17, 19]}
	E4/E2	448/388	5.22	0.27	固定	1.33	0.96～4.47	1.86	0.06	^{[14, 15, 16, 17, 19]}
	E3/E2	448/388	5.36	0.25	固定	0.69	0.57～1.34	0.62	0.53	^{[14, 15, 16, 17, 19]}
	E3/E4	448/388	2.94	0.57	固定	0.99	0.96～2.28	1.75	0.08	^{[14, 15, 16, 17, 19]}
高血压	E2	781/776	8.37	0.14	固定	0.76	0.55～1.04	1.73	0.08	^{[20, 21, 22, 23, 24]}
	E3	781/776	5.51	0.36	固定	0.71	0.56～0.91	2.78	0.01	^{[20, 21, 22, 23, 24]}
	E4	781/776	4.97	0.42	固定	2.15	1.59～2.90	4.96	<0.01	^{[20, 21, 22, 23, 24]}
	E2/E2	444/426	6.68	0.15	固定	0.76	0.40～1.46	0.82	0.41	^{[20, 21, 22, 23]}
	E3/E3	444/426	5.99	0.20	固定	0.64	0.47～0.86	2.91	<0.01	^{[20, 21, 22, 23]}
	E4/E4	444/426	2.34	0.67	固定	2.54	1.28～5.05	2.66	0.01	^{[20, 21, 22, 23]}
	E4/E2	444/426	3.72	0.44	固定	1.25	0.82～1.92	1.03	0.30	^{[20, 21, 22, 23]}
	E3/E2	310/309	3.12	0.21	固定	0.72	0.42～1.25	1.17	0.24	^{[20, 21, 22]}
	E3/E4	444/426	13.79	0.01	随机	1.47	0.76～2.85	1.13	0.26	^{[20, 21, 22, 23]}
血脂异常	E2	874/1 019	10.02	0.04	随机	0.83	0.50～1.38	0.71	0.48	^{[26, 27, 28, 29, 30]}
	E3	874/1 019	22.01	<0.01	随机	0.68	0.37～1.25	1.25	0.21	^{[26, 27, 28, 29, 30]}
	E4	874/1 019	6.02	0.20	固定	3.29	2.13～5.07	5.39	<0.01	^{[26, 27, 28, 29, 30]}
	E2/E2	416/489	0.70	0.70	固定	0.52	0.25～1.08	1.76	0.08	^{[25, 26, 27, 28, 29]}
	E3/E3	581/597	15.23	0.01	随机	0.67	0.42～1.08	1.62	0.10	^{[25, 26, 27, 28, 29, 30]}
	E4/E4	581/597	1.87	0.76	固定	3.81	1.09～13.36	2.09	0.04	^{[25, 26, 27, 28, 29, 30]}
	E4/E2	330/331	3.86	0.28	固定	3.44	1.28～9.27	2.44	0.01	^{[25, 26, 28, 29]}
	E3/E2	581/597	6.38	0.27	固定	0.83	0.59～1.19	1.01	0.31	^{[25, 26, 27, 28, 29, 30]}
	E3/E4	581/597	6.96	0.22	固定	2.69	1.77～4.07	4.67	<0.01	^{[25, 26, 28, 29]}

表 1 ApoE基因多态性在代谢综合征各组分间Meta分析结果

2.3 发表偏倚评估

对ApoE基因与MS各组分疾病的所有基因指标进行发表偏倚的评价，漏斗图结果显示，大部分点基本对称分布于合并OR值两侧，呈倒置漏斗状，提示偏倚控制较好。进一步说明发表偏倚对此次Meta分析影响较小，结论较为准确。 2.4 敏感性分析(表 2)

应用固定和随机效应模型分别计算OR值，其结果的一致性可在一定程度上反应合并结果的可靠性。对MS各组分有统计学意义的基因指标分别用固定和随机效应模型估计合并OR值及95%CI，结果无明显改变。表明本次研究结果基本可靠，纳入文献稳定性良好。

表 2 固定效应模型和随机效应模型的OR值及95%CI结果比较

3 讨论

ApoE在脂蛋白的代谢中起重要作用，其可能通过影响脂代谢进而影响MS其他组分疾病的发生和预后^[31]。具有E4基因型的患者多伴有血脂异常，与Utermann^[32]的研究结果基本一致。由Meta分析结果显示,E4/E4频率增加使得胰岛素抵抗及糖尿病患病率升高，E3/E2则反之,与王小虎等^[33]的研究报道结果糖耐量减低患者E2、E4基因频率增加,E3逐渐减少基本一致,即ApoE基因是影响2型糖尿病患者发病的一个重要遗传因素。血脂水平可直接影响体重，二者往往呈正比。本研究结果表明ApoE基因多态性与肥胖之间存在关联性。Yilmaz等^[34]研究发现,携带E4等位基因的高血压患者有很高的靶器官损害危险。本研究结果表明E4/E4基因型和E4等位基因频率在高血压患者中明显增加,提示E4可能是高血压相关的遗传因素之一。ApoE基因多态性与高尿酸血症研究较少，但结果仍说明E2、E3可能是高尿酸相关的遗传因素之一。

综合本次研究可以认为，ApoE基因与MS各组分均有相关性，即ApoE基因可能是MS的遗传因素。但ApoE基因多态性与疾病的关系表现在不同的基因型和等位基因分布频率上。各种疾病间基因表现型的不同原因可能是疾病的发生发展是由多因素和多基因控制的，每一种疾病的基因表现不可能完全相同。本研究样本含量较大包括4 765例患者和5 847名对照人群，保证了统计学检验效能，为MS病因探索和临床治疗提供了新的研究方向。本次纳入的研究文献涉及全国多地，地域、种族、生活习惯等的差异导致部分研究间存在异质性，改变模型计算合并OR值及95%CI，未有明显改变。本次研究文献的选择具有严格的纳入与排除标准及质量评价,结论较为客观、可信,因此发表偏倚对Meta分析结果影响较小。

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中国公共卫生 2013, Vol. 29 Issue (9): 1336-1340	PDF