乳腺癌是女性常见和多发的恶性肿瘤之一，虽然中国为乳腺癌的低发地区，但是近年来乳腺癌的发病率呈逐渐增加且向年轻化发展的趋势^〔1〕。有研究表明，在中国，乳腺癌的发病率将会大幅增长，预计到2021年中国55～69岁女性的乳腺癌发病率将超过100/10万，35～49岁女性乳腺癌患者总人数将达到250万^〔2〕。因此，研究乳腺癌的危险因素对降低乳腺癌发病率及其有效防治均具有重要意义。虽然曾有国内学者对乳腺癌危险因素进行过Meta 分析，但纳入的研究文献仅限于中文发表文献，且未涵盖近年发表的文献，难免会出现语言偏倚和时效性问题^{〔3, 4〕}。本研究通过收集2001—2011年的国内外相关文献，对中国女性乳腺癌危险因素进行Meta 分析，旨在为中国女性乳腺癌的预防提供基础资料。

以“乳腺癌”、“乳腺肿瘤”、“危险因素”、“病例对照研究”为中文检索词，“breastcancer”、“breast neoplasms”、“risk factors”、“casecontrol”为英文检索词检索中国期刊网、重庆维普网、万方、Medline、PubMed、Science Direct 等数据库，收集国内外公开发表的关于中国女性乳腺癌危险因素研究的文献，并且辅以文献追溯方法收集相关文献追查纳入文献的参考文献。文献资料收集的时间为2001年1月1日—2011年6月25日，末次检索日期为2011年6月26日。

纳入标准:(1)研究设计为病例对照研究，病例与对照均为中国女性; 病例为经病理细胞学确诊的乳腺癌患者，对照为与病例居住在同一地区、年龄相差≤5岁，基于较大规模的社区人群或与病例上述条件相近的同一医院、同期入院的患者;(2)内容涉及危险因素与乳腺癌的关系，文献的原始资料提供OR值及95%CI，或所提供的数据可转化为OR值及95%CI。排除标准:(1)同一样本的重复文献;(2)只有摘要而缺乏全文的文献;(3)无对照组的文献;(4)综述性文献;(5)设计方法不准确、可靠性低、质量较差的文献。

按第一作者、研究地区、文献发表年份、研究设计类型、样本含量(病例组和对照组)、对照来源、乳腺癌危险因素的OR值和95%CI等基本信息对符合标准的研究数据进行非盲法提取。

应用Excel 2007和Review Manager5.1进行统计分析。以各研究的OR值作为效应指标，计算出各危险因素在各研究中的ln OR及其SE，SE=log(上限95%CI/下限95%CI)/(1.96×2)^〔5〕; 采用inverse-variance 法对各危险因素在各研究中的OR值分别进行合并，以OR_c及其95%CI表示; 采用Q检验和I²进行异质性的计算(P＜0.1表明存在异质性)，其中I²为0%～40%表示异质性不重要，30%～60%表示可能存在中度异质性，50%～90%表示有实质性的异质性，75%～100%表示有相当大的异质性^〔6〕，同质性和异质性资料分别用固定效应模型和随机效应模型进行统计分析; 采用敏感性分析，通过选择不同统计模型比较效应合并值点估计和区间估计的差异; 采用失安全系数(NR)法评估发表偏倚，其含义是最少再需要增加多少“阴性”结果的研究才能使综合分析的结论逆转，由此来判断发表偏倚的程度，NR越大表明存在这种遗漏“阴性”结果的发表偏倚程度越低，此时Meta分析的结果越可靠，一般当NR＜10时，Meta分析所得到的“阳性”结果应慎重对待^〔7〕。

表 1

表 1 纳入Meta分析文献一般特征

表 1 纳入Meta分析文献一般特征

共检索出相关文献1 251篇，根据纳入和排除标准进行剔除，最终纳入21篇中文文献和7篇英文文献。所有文献均为病例对照研究，其中1:1配对病例对照研究25篇，1:2配对病例对照研究2篇，1:3配对病例对照研究1篇，研究涉及国内12个省17市，共计包括有15 305例乳腺癌患者和16 596名对照者。

表 2

表 2 中国女性乳腺癌危险因素Meta分析

表 2 中国女性乳腺癌危险因素Meta分析

经过异质性检验，月经周期不规律和被动吸烟具有同质性(P＞0.1，I²＜40%)，采用固定效应模型;精神心理因素、良性乳腺疾病史、家族肿瘤史、流产史和行经年数≥35年具有异质性(P＜0.1，I²＞40%)，采用随机效应模型。Meta分析结果表明，月经周期不规律、精神心理因素、良性乳腺疾病史、家族肿瘤史、流产史、被动吸烟和行经年数≥35年是中国女性乳腺癌的危险因素。

表 3

表 3 敏感性分析和发表性偏倚评估

表 3 敏感性分析和发表性偏倚评估

本研究对中国女性乳腺癌发病危险因素采用固定效应模型和随机效应模型估计其合并OR值及95%CI，结果非常接近，表明本研究的合并结果基本可靠。采用失安全系数(NR)法评估发表偏倚，NR为15～449，提示本研究结果较为可靠。

迄今为止，乳腺癌是一个病因未明的多因素多发疾病，不同研究所得到的危险因素结果差异较大。本研究收集了近10年来国内外最新的乳腺癌人群流行病学文献，比较全面地总结了中国女性环境暴露因素及家族史因素与乳腺癌发病风险的联系强度。通过Meta分析结果表明，月经周期不规律、精神心理因素、良性乳腺疾病史、家族肿瘤史、流产史、被动吸烟和行经年数≥35年是中国女性乳腺癌的危险因素，其中家族肿瘤史包括乳腺癌家族史，精神心理因素包括精神创伤、性格类型、为家庭问题担心等，此研究结果与文献〔36, 37〕研究结果一致。其中月经周期不规律的合并OR值最高(OR_c= 5.05)，可能与月经是体内激素变化的反映，月经不规律表明体内雌激素分泌紊乱，有可能与患乳腺癌的危险性增加有关^{〔38, 39〕}。既往研究结果表明，良性乳腺疾病史是乳腺癌的危险因素，尤其是增生性的乳腺疾病。本研究结果表明，良性乳腺疾病史与乳腺癌的发生也有明显关系(OR_c=2.68)，与裴广军等^〔40〕的Meta分析结果(OR_c=2.62)一致。而精神创伤、不幸生活经历、抑郁等不良心理女性极易产生抑郁情绪，导致内环境失衡，免疫力下降，使淋巴细胞、巨噬细胞对体内突变细胞的监控能力和吞噬能力下降^〔41〕，当这些反应积累到一定程度时，会导致身心疾病以致肿瘤的发生，尤其是女性乳腺癌^〔42〕。因此，从预防乳腺癌的角度出发，应该在积极治疗调节月经不规律，自我减压和保持心情舒畅，进行乳房自检或定期筛检，降低流产率，减少和避免被动吸烟，从而降低女性乳腺癌的发病率。