急性脑炎脑膜炎症候群多发于婴幼儿,病程凶险、病死和致残率高,并可造成流行,是严重威胁人类健康的疾病。此症候群病原构成复杂、危害严重,且缺乏完整的疾病监测资料。急性脑炎脑膜炎的症候群监测是以临床症状为起点,不依赖临床诊断,可以一定程度的弥补传统疾病监测的缺陷^[1],目前正在全球多个地区积极开展。本文就急性脑炎脑膜炎症候群及其当前监测研究进展做一综述。

急性脑炎脑膜炎症候群包括了由各种病原所致,以脑实质和/或脑膜感染为病理表现的系列急性炎症性疾病^[2]。根据特异性致病因子来划分,可分为细菌性脑膜炎、病毒性脑炎等,具体的病种有流行性脑脊髓膜炎(流脑)、乙型病毒性脑炎(乙脑)、非脊髓灰质炎肠道病毒脑炎、脑炎型手足口病、人感染重症猪链球菌病等等多种疾病。急性脑炎脑膜炎症候群的病原广泛分布,常见的病毒性病原有乙型脑炎病毒(Japanese encephalitis virus,JEV)、非脊髓灰质炎肠道病毒(non-polio enterovirus)、单纯疱疹病毒(herpes simplex virus)、腮腺炎病毒(mumps)、巨细胞病毒(cytomegalovirus)、腺病毒(adenovirus)、麻疹病毒(measles virus)等^[3]。文献显示,病毒性脑炎中JEV引起的发病最多,造成的危害最严重^[4]。非脊髓灰质炎肠道病毒是目前引起无菌性脑膜炎暴发流行的主要病原,约35%~83%的无菌性脑炎病例由人类肠道病毒感染而发病^[5]。常见的细菌性病原有脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis,Nm)、肺炎链球菌(Pneumoniae)、b型流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae B,Hib)、葡萄球菌(Staphylococcus)、结核杆菌(Tubercle Bacillus)、大肠埃希菌(Enteroinvasive)等^[6]。其优势致病菌近年来不断发生迁移。在20世纪60年代中期以前,脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌、b型流感嗜血杆菌处在细菌性脑膜炎病原构成的前3位,分别占细菌性脑膜炎构成的30%~40%、11%~22%、8%~11%; 20世纪80年代后,由于A群脑膜炎球菌疫苗的普遍应用,脑膜炎奈瑟菌引起的发病不断下降,主要致病菌变成肺炎链球菌、b型流感嗜血杆菌、葡萄球菌,分别占细菌性脑膜炎8%~21%、29%~52%、14%~35%^[7]。真菌类分为条件致病菌和非条件致病菌2类,前者在患者免疫力低下好发,主要有隐球菌、曲霉菌、念珠菌、毛霉菌、着色菌等,其中以隐球菌最为常见;后者多发生在免疫力正常者,主要有组织胞浆菌、芽生孢子菌、副球孢子菌等^[8]。

急性脑炎脑膜炎症候群是严重威胁人类健康的疾病。病毒性脑炎呈世界性分布,据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)估算全球病毒性脑炎发病率约为3.5/10万~7.4/10万。WHO每年统计到约20万病毒性脑炎病例^[4],其中美国每年报告病毒性脑炎达2万余例,估计全球未报导的病例远高于此。按WHO的统计,每年全球报告流行性乙型脑炎(Japanese encephali-tis,乙脑)约50 000例,病死约10 000例^[9]。肠道病毒是无菌性脑炎的重要病原,文献报导1975年和1978年保加利亚、匈牙利发生肠道病毒EV71所致的病毒性脑炎爆发,病死儿童2 000余人^[10]。腮腺炎病毒、巨细胞病毒、腺病毒、麻疹病毒所致脑炎暴发流行也屡有报导^[11]。

全世界每年约有12.5万婴幼儿死于细菌性脑膜炎,细菌性脑膜炎病人的致残率高达25%~50%^[12]。世界银行在2006年评估了全球细菌性脑膜炎的疾病负担:全球每年因细菌性脑膜炎而损失560.7万伤残调整寿命年(disability adjusted life years,DALYs),其中南亚和亚洲太平洋地区疾病负担最高,分别为214.2万DALYs和107.1万DALYs,这2个地区承担了全球该疾病负担的57.29%^[13]。文献报道较多的细菌性脑膜炎-流行性脑脊髓膜炎(meningitides,流脑)全球每年发病约30~35万例^[14],病死率为5%~10%。肺炎链球菌是仅次于脑膜炎奈瑟球菌的细菌性脑膜炎的常见病原体,老人、儿童和患有慢性疾病的患者(包括免疫缺陷患者)是感染肺炎链球菌脑膜炎的高危人群。WHO估计每年有70~100万< 5岁儿童死于肺炎球菌疾病,其中肺炎链球菌脑膜炎是重要的致死原因^[15]。b型流感嗜血杆菌所致脑膜炎主要侵犯< 5岁儿童,WHO估计每年造成全球约300万人严重患病并致死约86 000人^[5]。真菌类脑炎、脑膜炎发病资料目前少见报导。

国内缺少急性脑炎脑膜炎症候群的总体发病数字。上世纪90年代杨永弘等^[16]在合肥市进行以医院为基础的监测研究表明,当地< 5岁儿童细菌性脑膜炎年均发病率为19.2/10万。据文献记载,中国乙脑每年报告病例数在8 000~12 000例范围内波动,1997-2006年中国流脑年均发病数分别为2 700余例/年,病死率高达7.35%^[10],杨俊峰等^[17]报道,2004/2005流行年度我国流脑报告发病分别为2 698和2 318例,病死率从6.1%上升为8.8%。1.3预防与控制鉴于急性脑炎脑膜炎症候群巨大的危害,人类针对急性脑炎脑膜炎症候群进行了大量防制工作,近年来在几个主要病种的免疫防控上取得了跨越式的进展。乙脑、流脑、Hib、肺炎链球菌脑膜炎等疫苗的技术与可获得性(价格、冷链要求、专利保护、接种方式与剂次)不断改善,使得疫苗在该类疾病的防控中发挥了显著的作用。其中中国疫苗免疫应用最早、范围最广的乙脑、流脑2种疾病的作用最为明显,中国流脑发病率由80年代前10/10万下降至2007年的0.2/10万^[10],乙脑发病率由90年代初的2/10万下降至近年的0.4/10万左右^[11]。疫苗可以控制疾病,但人类消灭天花的经验^[12]告诉我们,精确地疾病监测资料是人类消灭疫苗可预防疾病的必要条件,"免疫+监测"才是消灭传染病的最佳途径。

急性脑炎脑膜炎症候群类疾病一直都是疾病监测的重点目标^{[13, 14, 18]}。急性脑炎脑膜炎症候群病种类繁多,临床表现相互交叉重合,当前国际上以急性脑炎症候群(acute encephalitis syndrome,AES)和急性脑膜炎症候群(acute meningitis syndrome,AMS)来概括这2类疾病^[15]。2009年WHO专家Touch等^[15]的现场研究报告推荐将AES、AMS归类联合开展监测。

近年来,国际上陆续建立了大型急性脑炎脑膜炎症候群监测系统^{[19, 20]},中国也在开展多年的流感监测、急性弛缓性麻痹(AFP)监测等症状监测的基础上^{[21, 22, 23]},陆续开展了一些探索性急性脑炎脑膜炎症候群监测的实践,1990-1992年,中国杨永弘等^[16]进行小儿b型流感嗜血杆菌性脑膜炎发病调查中,对病例采用了临床症状为主的筛检标准,在项目设计中显现出了以临床表现评估疑似病例的监测策略。国际疫苗研究所2000年在广西南宁市资助进行了14万< 5岁儿童的细菌性脑膜炎流行病学监测,该项目初步具备了急性脑炎脑膜炎症候群症状监测的特征:以临床症状(①发热> 37℃; ②头痛、惊厥、抽搐; ③喷射性呕吐; ④易激惹、意识模糊,等等)筛检病例,建立快速诊断的实验室网络及项目实时数据库。项目为期2年,在儿童细菌性脑膜炎的病原谱探索方面取得了一定成果^{[24, 25]}。

WHO于2006年正式发布了《部分疫苗可预防疾病监测手册》^[26],推荐其154个成员国和地区优先使用。该手册涵盖了病毒性肝炎、乙脑、细菌性脑膜炎等11种疫苗可预防的传染病。手册中乙脑、细菌性脑膜炎2个病种的分册在亚非国家应用较为广泛^{[5, 15, 27, 28, 29]}。

WHO于2007年发布现场报告,推荐将急性脑炎与急性脑膜炎归类联合开展监测^[15],主要理由如下:①AES与AMS在临床上无严格的界限,存在重合区域,即部分患者既满足AES病例定义又同时满足AMS病例定义; ②联合监测可减少重复调查、样本采集和样本检测,特别是脑脊液标本的重复采集;③大部分亚洲国家医疗资源匮乏,应避免建立重复或类似的垂直监测系统; ④联合监测可以提供综合性疾病负担资料,便于卫生决策者能够在更高层次上进行评估; ⑤将中枢神经系统感染症候群进行联合监测,可描述疾病自然史和预后,强调该症候群造成的健康损失,寻求卫生资源的关注^[30]。

旨在评估急性脑炎脑膜炎症候群疾病负担同时为WHO监测手册提供现场证据的急性脑炎脑膜炎监测项目,即AMES项目(Acute Meningitis and Encephalitis Surveillance Project)^[31],先后在中国、孟加拉国、印度启动。项目由WHO资助,是目前全球规模最大的急性脑炎脑膜炎症候群症状监测系统。项目覆盖3个国家11个城市,约2 500万人口。其主要目的为评估不同血清群脑膜炎奈瑟氏菌、b型流感嗜血杆菌引起的脑膜炎疾病负担和乙脑病毒引起的脑炎的疾病负担,为全球开展流脑和乙脑监测提供经验。中国部分首先于2006年在山东省济南市和湖北省宜昌市进行,2007年增选广西贵港市和河北石家庄市2地实施此项目,至2011年3月该项目仍在运行当中。

急性脑炎脑膜炎症候群中的乙脑、流脑和人感染猪链球菌病均属于中国法定乙类传染病。作为国内最主要的疾病监测系统,法定传染病报告系统是一个基于临床诊断的被动监测系统^[31]。按照这一疾病监测模式,急性脑炎脑膜炎症候群监测存在以下问题:(1)疾病监测完全依赖临床医生的判断,基层临床医生水平参差不齐,导致漏诊、误诊和"迟诊"; (2)急性脑炎脑膜炎症候群一般急性起病,病程初期以发热、头痛、呕吐等非特异性临床表现为主,然后进展到以脑膜刺激征、意识状态改变为主的临床极期。此类疾病从采集样本到诊断的时间间隔比较长,比如常见的脑脊液细菌性学培养需要7 d,由于迟诊或误诊,错过了病理学上的临床高效治疗期,病人脑实质受损,导致瘫痪、痴呆等预后不良甚至死亡; (3)在流行性脑炎、脑膜炎(乙脑、流脑等传染病)突发公共卫生事件中,早期诊断病例是影响处理效果的关键。如果以传统疾病监测的结果来发现聚集性病例,往往预警时间距离首例病例发病已有几个潜伏期了,不能早期介入将疫情限制在一定规模以下; (4)目前的法定传染病报告系统中,超过半数的乙脑、流脑报告病例为临床诊断病例,严重影响疾病负担评估和流行病学分析^[1]。

不依赖临床诊断,以症状为起点的急性脑炎脑膜炎症候群监测(syndrome surveillance)可以在一定程度上弥补以上缺陷。在急性脑炎脑膜炎症候群流行地区进行症候群监测可绕开基层临床医生诊断水平的障碍,以症状为起点,及时全面的发现病例,降低患者的病死率和致残率,直接造福项目实施地区的居民;还可以发现新发传染病,对目前基于临床诊断的疾病监测系统进行评估。因此,选择急性脑炎脑膜炎症候群作为对象,是目前中国开展症状监测实践探索较为可行和合理的选择。

症候群监测是以早期察觉和调查疾病发生为主的一种对可能突发事件的察觉、评估、报告机制,是近年来为应对生物及化学恐怖袭击或者其他严重公共卫生事件危害而发展起来的疾病监测、预警系统^[12]。其特征是不依赖特定的诊断,对指定人群中特定临床症候群(如发热、腹泻、脑膜刺激症等症状)的发生频率所进行的监测,这是目前疾病监测领域里的热点"症状监测"的狭义定义。在可以预见的未来,症候群监测将成为疾病监测领域的重要构成。急性脑炎脑膜炎症候群的症状监测作为切合中国实际情况、可操作性强、有实际应用价值的试点正在积极进行,但仍有很多地方仍需要完善。(1)由于急性脑炎脑膜炎症候群突发公共卫生事件发生的低概率,症状监测系统在何种情况下可以有效的预警还没有得到定论; (2)多方数据的实时传递、分析、反馈是症状监测的重要特征,目前中国基层医院信息传输条件难以满足要求; (3)急性脑炎脑膜炎症候群的实验室确诊依赖脑脊液标本的采集,目前脑脊液的采集对临床医生水平、病人依从性有较高要求。鉴于此,笔者认为应加强以下几方面研究探索,(1)病例主诉记录规范化、统一化;强化医院门诊日志资料的登记管理,积极推进医院信息的电子化管理; (2)充分利用现今发达的网络信息技术,结合症状监测特点,开发先进的网上直报和信息处理系统; (3)积极探索血清PCR、乳胶凝集、ELISA等中枢神经感染的快诊技术,弥补脑脊液采样率低的不足; (4)借鉴国外中枢神经系统感染监测的经验和获得的数据,建立一套整合传统疾病监测和症状监测的联合急性脑炎脑膜炎症候群监测系统,取长补短,长期协调发展。