雌马酚是大豆黄素在肠道中由某些特定肠道细菌代谢产 生的手性分子，有S-和R-2 种异构体，目前在体内发现的代 谢产物均为S-型^〔1〕。迄今为止发现的雌马酚生物学活性主 要有抗氧化作用、雌激素和抗雌激素双重活性、增殖和抗增殖 双重活性等，与包括肿瘤在内的某些疾病的发病危险有 关^{〔1, 2, 3〕}。目前研究尚未明确雌马酚与肿瘤发病危险的关系， 且大多数研究结果受到雌马酚异构体型和表型的影响。例 如，结合测定实验中，S-雌马酚与ER-β 的亲和力较强，R-雌 马酚与ER-α 的亲和力较弱，与ER-β 的亲和力更弱^〔4〕。本文 旨在对近年来有关雌马酚与肿瘤发病危险关系的动物实验、 流行病学调查、雌马酚生物学活性、表型与肿瘤中间体生物标 志物的关系等研究进行综述，探讨雌马酚与肿瘤发生的关系。

雌马酚作用机理的体外研究提出其对肿瘤发生危险具有 影响。目前，有关雌马酚对肿瘤形成效应的动物实验结果不 尽相同。Brown 等^〔5〕在化学诱导的乳腺癌动物模型的研究中 发现，R-雌马酚对潜在的乳腺癌发病危险具有明显的预防 和治疗作用。局部应用外消旋体雌马酚已被证实能够降低良 性乳头状瘤发展为恶性鳞状细胞癌的比例，并且减少以模拟 日光紫外线和/或对二甲基苯蒽治疗无毛小鼠损伤的平均直 径。此外，在模拟日光紫外线辐射治疗之前，局部应用外消旋 体雌马酚能够减轻小鼠的DNA 损伤，反之，将外消旋体雌马 酚局部用于模拟日光紫外线辐射治疗之后，则无此作用^〔3〕。 中国国内有研究结果表明外消旋体雌马酚对肝癌发病有明显 抑制作用，可诱导肝癌细胞凋亡^〔6〕。因而，无论对雌马酚异 构体影响肿瘤生成是否存有疑问，其效应模型依然有待建立。

部分其他啮齿类动物实验，将外消旋体雌马酚或者大豆 黄素用于产雌马酚类动物结果表明，雌马酚未刺激乳腺肿瘤 的生长，但也几乎无任何证据证明其对乳腺肿瘤的形成有保 护作用。Lamartiniere 等^〔7〕报道喂养富含大豆黄素的食物并 未影响大白鼠对二甲基苯蒽诱导的乳腺肿瘤的形成。此外， Ju 等^〔8〕报道，饮食中分别给予卵巢切除的无胸腺小鼠250 ppm、500 ppm 和1 000 ppm( 1． 03、2． 06 和4． 12 mmol /kg) 3 种剂量外消旋体雌马酚，随着剂量增加，并未刺激小鼠体内植 入的雌激素依赖人乳腺肿瘤细胞( MCF-7) 的生长，也未增加 肿瘤细胞增殖，或者降低雌激素应答的pS 2( presenilin 2 早老 素) 表达。所有这些类似研究结果意味着将体外研究结果应 用到体内研究的诸多挑战，以后需要更多整合，例如药物代谢 动力学以及其他可能影响雌马酚生物学效应的体内研究。

人体内雌马酚浓度与肿瘤发病危险之间的关系尚未得到 明确证实。一项针对日本和韩国10 ～ 59 岁男性的研究结果 表明，低量异黄酮类摄入、低血清雌马酚浓度以及低雌马酚产 出率是前列腺癌潜在的发病危险^〔9〕。另一项研究表明，体内 产雌马酚的女性，其乳腺癌的发病率低于非产雌马酚者^〔10〕， 其研究结果与澳大利亚的一项研究结果类似^〔11〕。然而，也有 研究显示乳腺癌患者雌马酚的排泄量并不低于对照人群^〔12〕， 英国一项研究结果甚至显示血和尿中雌马酚浓度与乳腺癌发 生呈正相关^〔13〕。这些研究存在诸如样本量小、统计学检验效 能差以及缺乏对产雌马酚者状况评估等不足。

近年来，国外一系列大型流行病学研究报道的有关雌马 酚与前列腺癌、结肠癌、乳腺癌等肿瘤发病危险关系的结果依 然不一致。最近一项研究结果表明，随着血浆雌马酚浓度升 高，日本男性前列腺癌发病危险降低^〔14〕。Park 等^〔15〕进行的 一项包含5 个种族的多种族队列研究结果显示，前列腺癌发 病风险与尿中雌马酚浓度无关联。欧洲肿瘤和营养前瞻性调 查研究结果也显示，雌马酚与前列腺癌和直肠癌发生无关 联^{〔16, 17〕}。而英国诺福克的一项队列研究结果却显示雌激素 受体阳性者，尿雌马酚浓度增加可略增强乳腺癌发病危险 ［OR( 95%CI) = 1.07( 1.01 ～ 1.11) ，P = 0.01］^〔18〕。以上各 项雌马酚与肿瘤关系的流行病学研究的启示说明，雌马酚对 肿瘤的形成受到人类种族和雌马酚表型等因素的影响，并对 以后更为深入的研究提出了特殊挑战，要求有足够的大豆黄 素暴露水平方能显示雌马酚对肿瘤发生的效应。相对于欧美 人群极低的豆类摄入，日常摄入足够豆类蛋白的亚洲人群更 适合作为雌马酚与肿瘤发病危险关系的研究对象。在亚洲人 群的队列研究中，大豆黄素主要来源于豆制品，并且雌马酚排 泄量与豆类蛋白呈剂量依赖性^〔3〕，一般难以确认是雌马酚本 身与肿瘤发病危险有关，还是雌马酚作为大豆黄素、染料木素 甚或一般豆类食物摄入以外的补充。所以，在检测雌马酚对 肿瘤发病危险有何影响之前，调整所有豆类蛋白或者异黄酮 暴露等混杂因素产生的影响非常必要。

目前研究发现雌马酚与肿瘤形成有关的生物学活性主要 有抗氧化作用、雌激素和抗雌激素双重活性、增殖和抗增殖双 重活性等，且部分生物学活性受雌马酚表型影响。雌马酚在 体内通过影响内源激素的水平和雌激素的代谢，能明显减少 绝经前妇女与性激素相关肿瘤如乳腺癌的发病危险^〔19〕。雌 马酚与乳腺癌发病危险关系的研究表明，在摄入异黄酮并能 代谢产生雌马酚人群的体内，有非常有益的激素分布，显示雌 马酚具有调节内源性激素的作用。尿中雌马酚浓度与循环游 离雌二醇浓度呈反比，与性激素结合球蛋白浓度呈正比，表明 雌马酚能增加性激素结合球蛋白合成，从而降低游离活性性 激素浓度，减少雌激素的促细胞增殖活性^〔19〕。雌马酚还对良 性和恶性前列腺上皮细胞有直接的抑制增殖作用，能抑制前 列腺增生，在预防和改善男性因雄激素水平过高引发的疾病 方面发挥重要作用，研究发现产雌马酚者的前列腺癌危险低 于非产雌马酚者^〔20〕。此外，雌马酚在人体内还表现出一定的 抗雄激素作用，具有特异性地与5 α-二氢睾酮结合的独特功 能，而不是与前列腺雄激素受体结合，因而它能阻止5 α-二氢 睾酮与雄激素受体结合并发挥雄激素作用，抑制前列腺和附 睾的生长。Lund 等^〔21〕研究了雌马酚对前列腺生长和促黄体 生成激素分泌的影响，结果表明，雌马酚可降低前列腺腹叶和 附睾的重量，增加循环促黄体生成激素水平。

近年来，雌马酚表型与肿瘤中间体生物标志物的关系也 成为人们研究的热点之一。Fuhrman 等^〔22〕在对绝经女性的 研究中发现，产雌马酚者表型和大豆摄入量的交互作用与乳 腺癌生物标记物乳房密度有明显关联，而另外一项干预实验 研究结果却显示大豆摄入量与乳房密度的关系不受雌马酚表 型影响^〔23〕。一项针对有大肠腺瘤个人/家族遗传史男性进行 的异黄酮补充干预实验研究显示，血清雌马酚浓度的反向指 标———循环的胰岛素样生长因子－ I 在产雌马酚者中明显降 低^〔24〕。另外一项研究显示，相对于非产雌马酚者表型，绝经 女性中产雌马酚者外周血淋巴细胞中的雌激素反应基因受异 黄酮补充这一干预措施的强烈影响^〔25〕。以上这些研究表明 人体对异黄酮的反应依赖于雌马酚表型的不同而不同，以至 于对肿瘤发病危险具有不同的效应，目前在该领域的研究尚 无定论。

迄今为止，雌马酚与肿瘤发病危险的关系尚无定论。有 关大豆黄素或者外消旋体雌马酚的动物实验较少，并且几乎 没有针对S-雌马酚的研究。在人群中进行雌马酚暴露与肿 瘤发病危险关系的流行病学研究也为数不多，且结果不一，这 些研究还不得不依赖于测量豆类消费人群血或者尿中雌马酚 的浓度。理想的研究模型应该是以随机化的、使用安慰剂的 干预实验来确定人体内直接补充的雌马酚与肿瘤形成的关 系。然而，由于临床前期实验数据的缺乏以及大豆异黄酮干 预实验结果的不一致，理想的研究模型目前还无法有效实施。 随着对S-和R-雌马酚异构体研究的增多，雌马酚异构体对 肿瘤中间体生物标志物影响的动物致癌实验和人群干预实验 将有助于明确雌马酚表型以及雌马酚本身与肿瘤发病危险的 关系。同时，更进一步阐明雌马酚产生机制将有助于肿瘤防 治策略的形成。