人类认识多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)已有150多年的历史,自20世纪60年代美法仑被引入MM治疗并作为MM一线的治疗方案沿用至今,但有效率仅40%~50%,完全缓解率仅5%^〔1〕;联合化疗虽能使部分患者获得缓解,但多数不能持久,常因继发耐药而复发。抗肿瘤新药蛋白酶体抑制剂硼替佐米的临床应用为难治性复发性MM患者带来希望,但因价格昂贵且毒性反应较大限制了其广泛应用。近年来随着对MM研究的进展,发现沙利度胺具有抗肿瘤作用^{〔2, 3〕},疗效肯定。本研究采用沙利度胺加联合化疗法,治疗60例初次诊治的多发性骨髓瘤患者,取得较好的疗效。现将结果报告如下。

选择辽宁医学院附属第一医院血液科2007年1月-2010年3月间初治的MM住院患者60例,其中男性36例,女性24例,平均年龄为65.4岁,均符合《血液病诊断及疗效标准》^〔4〕。其中IgG型36例,IgA型17例,IgD型2例,轻链型5例。按Durie-Salmon分期标准进行分期,其中IIA期7例,IIB期10例,IIIA期25例,IIIB期18例。诊断时血清球蛋白中位水平为67.0g/L;外周血红蛋白中位浓度57.0g/L;骨髓中浆细胞中位比例为33.0%;X线检查:多处溶骨性损害9例,广泛性骨质疏松19例,病理性骨折8例,伴随肾功能损害18例。

沙利度胺(商品名为反应停)起始剂量为100 mg/d,分早、晚2次口服,根据个体差异不同,每周增加50~100 mg,直至增至200~400 mg/d,长期服用。在服用沙利度胺期间应用改良VAD和MP方案,如患者状况良好,心脏、肝肾功能正常者选择T-VAD方案,使用长春新碱0.4 mg/m²静脉滴注(1~4 d),阿霉素10 mg/d静脉滴注(1~4 d),地塞米松40 mg/d口服或静滴(1~4 d,9~12 d,17~21 d);如患者状况较差,有潜在心脏疾病及糖尿病,不能耐受强烈化疗者,选择T-MP方案,使用马法兰8 mg/m²,口服(1~4 d),泼尼松60 mg/m²,口服(1~4 d)。在化疗期间注意加强支持疗法,当Hb < 70 g/L时给予输注红细胞,血小板 < 30 × 109/L时输注血小板悬液,合并感染时给予联合使用抗生素,白细胞 < 2.0 × 109/L时应用G-CSF,并发骨疼痛可每月静脉滴注伊班磷酸盐以减轻骨痛。

所有病例在化疗前均行血常规、骨髓象、肝肾功能、免疫球蛋白、血清蛋白电泳、C反应蛋白、尿本周氏蛋白、血清钙、血清β2微球蛋白以及全身骨骼X线检查。化疗后每3~4 d复查1次血常规,每周复查肝肾功能,每疗程后复查骨髓象、免疫球蛋白、蛋白电泳、C反应蛋白。4个疗程后评价疗效和副作用。参照《血液病诊断及疗效标准》^〔4〕,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、进步(I)、未缓解(NR),CR+PR为有效。抗癌药毒副反应,按世界卫生组织(WHO)抗癌药物毒副作用判定标准参照文献^〔5〕:分为0度(无不良反应)、Ⅰ度(轻度)、Ⅱ度(中度,可耐受)、Ⅲ度(重度,不可耐受)和Ⅳ度(严重并发症)。

采用SPSS 11.0统计软件,2组间比较用确切概率法。

T-VAD治疗组41例,10例CR (24.4%),23例PR (56.0%),4例I (9.8%),4例NR (9.8%),有效率(CR+PR)为80.4%;T-MP治疗组19例,5例CR (26.3%),6例PR (31.6%),3例I (15.8%),5例NR (26.3%),有效率为57.9%,总有效率为73.3%,高于传统的VAD和MP方案治疗40%~50%的总有效率^〔1〕。T-VAD治疗组与T-MP治疗组之间差异无统计学意义。

MP与VAD方案的血液学不良反应主要为骨髓抑制,表现为白细胞、血小板减少,如减少明显,可应用G-CSF及输血小板对症治疗。沙利度胺常见不良反应是乏力、嗜睡、便秘、头昏、四肢麻木、下肢水肿、指尖麻木、皮疹等。本研究病例中41.7%(25/60)患者有乏力、嗜睡、便秘症状,18.3%(11/60)患者有轻微指端麻木,20.0%(12/60)患者有下肢水肿,11.7%(7/60)患者有皮肤干燥症状;7例患者(11.7%)有皮疹。不良反应均较轻,给予相应治疗,如通便、利尿等措施后均可缓解。无患者因严重不良反应而停药。

目前仍被认为多发性骨髓瘤患者是一种不可治愈的血液系统恶性肿瘤,但传统的化疗方案缓解率低且不能长期生存,故寻找更为理想的治疗手段显得较为重要。1994年VACCA等^〔6〕研究证实,MM病人骨髓新生血管明显增加,且与疾病进展及不良预后密切相关。杨光忠等^〔7〕最近研究证实,高密度血管新生MM病人预后较差。抗血管新生治疗已成为恶性血液病的新的治疗策略^〔8〕。近年来研究证明,沙利度胺可抑制血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial cell growth factor,VEGF),从而抑制血管的新生,还可以诱导骨髓瘤细胞的凋亡^〔9〕。其主要不良反应有恶心、皮疹、末梢神经炎、嗜睡、便秘、双下肢水肿等,多数患者大能耐受。Rajkumar等^〔10〕用200 mg/d沙利度胺与地塞米松联合治疗50例初治的MM患者,有效率为64%。本组沙利度胺联合VAD和MP方案治疗MM,疗效明显高于以往单纯化疗组,与国内外报道的有效率相似^〔11〕,且副作用较少,耐受性好,可在临床上推广应用。