2型糖尿病是一种由遗传因素和环境因素共同作用的多基因遗传病,其主要病理特征为胰岛素分泌功能异常和靶器官的胰岛素抵抗,发病主要与胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足有关。近几十年,糖尿病发病人数呈持续上升趋势,据预测到2025年全球糖尿病患者将达到3亿人^〔1〕。糖尿病成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的第3位严重危害健康的慢性非传染性疾病。在糖尿病患者中,绝大多数为2型糖尿病。由于糖尿病及其并发症的致死率和致残率较高,并由此带来一系列社会问题。因此治疗和预防糖尿病并发症发生已经成为迫切需要解决的公共卫生问题。目前,对糖尿病及其并发症发生机制的研究一直是科学家关注的热点,而近年来对高糖环境下产生的高级糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs)及其受体(receptor for advanced glycation end products,RAGE)基因多态性研究成为新的焦点。本文就2型糖尿病并发症与糖基化终产物受体基因多态性的相关研究进行综述。

分子克隆证实,RAGE属于细胞表面分子免疫球蛋白超家族成员,能与多种配基相结合,是一种信号转导受体,广泛分布于多类细胞^〔2〕。研究显示,AGEs、促炎因子、淀粉样纤维和amphoterin等是RAGE的主要配体^{〔2, 3〕}。这些配体与细胞表面的RAGE结合后,能够激活并诱发一系列促炎、促凝血反应,并产生大量活性氧簇,后者进一步激活核转录因子(NF-κB)^〔4〕。RAGE表达与CD36表达和活性氧族之间存在正相关^〔5〕。AGEs与RAGE结合后可诱导发生氧化应激,产生自由基导致氧化损伤、血管收缩和促凝血状态^〔2〕,其病理过程促进糖尿病并发症的发生发展。研究证实,有些细胞外信号及核因子可诱导RAGE基因表达,被认为是糖尿病并发症的危险因素^〔6〕。Tanaka等^〔7〕分离出3种RAGE基因转录引物:AGE本身、肿瘤坏死因-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和17β-雌二醇。电泳分析发现,核转录因子NF-κB是RAGE与AGE及TNF-α结合的转录因子,Sp-1/雌激素受体α复合体是RAGE与雌二醇发生反应的因子。TNF-α可导致胰岛素抵抗,糖尿病患者体内TNF-α水平增高可通过RAGE加速糖尿病并发症进展。AGE本身可激活RAGE基因,并提高RAGE免疫源性而加重血管损伤。这种正反馈环能加重糖尿病的血管损伤。而雌二醇诱导的RAGE活化也能使妊娠糖尿病并发症加重^〔6〕。

大量实验研究显示,RAGE与2型糖尿病及并发症有着密切联系。有研究提示,AGEs含量的高低与糖尿病慢性并发症的发生、发展程度呈明显正相关,其形成和堆积与糖尿病肾病有密切关系^〔8〕。李雪竹等^〔9〕以糖尿病大鼠模型为研究对象的实验结果也证实了这一观点,即糖尿病肾病大鼠循环和局部组织AGEs含量升高,能够使RAGE表达上调。此外,RAGE与糖尿病血管病变也呈类似关系,患有血管病变的糖尿病患者体内RAGE的表达明显升高^〔10〕。采用抗氧化剂银杏提取物和α-硫辛酸可减少氧化应激,抑制AGEs生成和下调RAGE表达^〔9〕。AGEs等配体与RAGE结合后能增加细胞粘附分子,组织因子,细胞因子(白细胞介素6,单核细胞趋化蛋白1)的分泌。这些因子构筑起的庞大而复杂的"病理网"导致了糖尿病血管病变及心脏病的发生^〔11〕。由于视网膜、肾、神经、心肌组织等富含大量微血管,因此糖尿病并发症在上述器官或组织临床表现的更加明显。另有研究发现,RAGE是糖尿病周围神经病变的保护因素^〔12〕。除上述AGEs促进RAGE表达外,RAGE基因多态性是否影响RAGE的表达,从而促进糖尿病并发症的发生发展,同样引发科学家的广泛关注。

针对人类RAGE基因-374T/A多态性的研究较多。Hudson等^〔13〕研究结果表明,位于RAGE基因启动子区-374T/A多态性能影响RAGE基因的转录活性,提示这两个多态性可能影响糖尿病血管病变的发生和发展,同时还发现,-429T/C多态性与2型糖尿病视网膜病变有相关性。徐积兄等^〔14〕对RAGE基因启动区-374T/A多态与2型糖尿病及其肾病的相关性研究显示,在正常对照组、2型糖尿病正常白蛋白尿组、2型糖尿病微量白蛋白尿组以及2型糖尿病临床肾病组4组间,RAGE基因-374T/A多态性的基因型(TT、TA、AA)频率及等位基因(T、A)频率分布差异并不显著。一项以欧裔巴西孕期妇女为研究对象的结果也表明,RAGE基因-374T/A多态性等位基因频率在糖尿病孕妇组和健康孕妇组间的分布无显著差别,并得出RAGE基因-374T/A多态性与妊娠期糖尿病及其并发症无关的结论^〔15〕。然而,Falcone等^〔16〕发现,RAGE基因-374T/A多态性是非糖尿病冠心病患者心血管事件发生的独立保护因素。对非裔巴西人研究发现,RAGE-374A等位基因能降低缺血性心脏病合并糖尿病的危险性^〔17〕。而L.Engelen等^〔18〕研究表明,对糖代谢正常者来说,RAGE-374A等位基因具有降血压、减少血管硬化的作用;而对于糖代谢异常者和2型糖尿病患者却具有相反的作用。一项meta分析也表明,RAGE-374A等位基因是2型糖尿病血管并发症的保护因素^〔19〕。Kucukhuseyin等^〔20〕研究结果与上述结论相反,认为RAGE-374A等位基因是2型糖尿病血管合并冠心病的独立危险因素,RAGE-374A等位基因是1型糖尿病合并肾病的危险因素^〔21〕。

RAGE基因G82S多态性与2型糖尿病的研究结论也不一致。Kankova等^〔22〕研究结果表明,G82S多态性与糖尿病相关的微血管皮肤病有关。而Kumaramanickavel等^〔23〕对印度200名2型糖尿病患者和50名健康者进行对照研究,发现RAGE基因Gly82Ser多态性组间有差异,同时发现2型糖尿病合并视网膜病变患者组RAGE基因Gly82Ser多态性明显低于2型糖尿病无视网膜病变组。其研究结果表明,RAGE基因Gly82Ser多态性是糖尿病视网膜病变低危险性等位基因。然而,Yoshioka等^〔24〕研究结果并不支持上述结论,其研究显示RAGE基因G1704T和Gly82Ser多态性与日本2型糖尿病患者视网膜病变并无关联。刘丽梅等^〔25〕对中国人群研究也表明,G82S多态性与2型糖尿病视网膜病变也无相关性,并发现在中国人与白种人之间G82S多态性和等位基因频率分布有显著差异,中国人S等位基因频率明显高于白种人。另一项对中国人群的研究也显示,G82S多态性在中国2型糖尿病患者与中国普通人群间分布差异无统计学意义^〔26〕。Poirier等^〔27〕研究也表明,G82S多态性与1型糖尿病肾病无相关性。Naka等^〔28〕对美裔巴西人、非裔巴西人、欧裔巴西人等不同种族人群进行研究,发现RAGE基因Gly82Ser多态性与1型和2型糖尿病均无关联。

RAGE基因-429T/G多态性也能影响RAGE基因的转录活性,进而影响糖尿病血管并发症的进展^〔13〕。一项以斯洛文尼亚人为研究对象的结果表明,RAGE基因-429T/C多态性与冠心病合并2型糖尿病无关^〔29〕。对高加索人的研究也显示,RAGE基因-429T/C多态性与2型糖尿病合并糖尿病视网膜病变及增殖性糖尿病视网膜病变无关^〔30〕。

有研究显示,1704G/T多态性和2184A/G多态性与2型糖尿病的抗氧化状态相关^〔31〕,1704G/T多态性和2184A/G多态性与糖尿病相关的微血管皮肤病的发生有关。但也有研究显示,1704G/T多态性和2184A/G多态性以及2245G/A多态性与2型糖尿病视网膜病变无相关性^〔32〕。

近几年来,2型糖尿病患病率持续增长并有年轻化发病趋势,糖尿病是心血管疾病、中风、肾功能不全的危险因素,对糖尿病及并发症的预防和控制尤为重要。目前有关糖尿病并发症的机制尚未完全阐明,AGEs与其受体相互作用发生炎性反应而导致糖尿病并发症发生^〔33〕。目前有关RAGE基因多态性与2型糖尿病的研究结果不一,大多数支持RAGE基因多态性与2型糖尿病无关的观点。这也许与种族、地区、文化及行为习惯有关。高血压和肥胖是糖尿病的危险因素^{〔34, 35〕},AGEs与血管壁相互作用能增加血管壁的通透性,这是否是因为高血压导致AGEs增加,从而加速糖尿病并发症的发生有待于进一步研究。同时生活方式、行为习惯也可能影响糖尿病并发症的发生与发展,一项对糖尿病患者生活方式进行干预的20年随访结果显示,生活方式的干预能减少糖尿病的发病概率^〔33〕,可见对糖尿病患者进行健康教育方式的研究很有必要。此外,AGEs受体基因、AGEs和高血压是否共同作用于血管壁而导致糖尿病血管并发症的发生,有关2型糖尿病合并高血压的氧化损伤机制有待于进一步研究。