尘肺病是中国最严重、发病最多的职业病，其中又以矽肺最为突出。矽肺是一种由游离二氧化硅含量较高的粉尘所引起的以肺组织弥漫性纤维化为主的疾病。目前虽无法用单一的机制来解释矽肺发病机制，然而公认的是在分子水平变化的起始阶段共同具有炎性因子的参与。随着对肺纤维化发生机制研究的不断深入，研究结果证实细胞因子在矽肺早期炎症和纤维化发生发展中起关键作用，是一类重要的炎性因子。 现就近几年有关细胞因子在矽肺发生发展中作用研究进展进行综述。

细胞因子由不同类型的细胞产生，通过自分泌或旁分泌方式发挥其生物作用，它们通常与其靶细胞表面相应受体相互作用将生物信号转导至细胞内，启动胞内信号转导级联，调控胞内基因表达，而致炎症反应，进而导致纤维化。当矽尘进入肺泡后，肺泡巨噬细胞吞噬粉尘颗粒，细胞活化并产生大量细胞因子和致纤维化因子，这些细胞因子一方面使炎性细胞侵润，肺泡巨噬细胞分化和成熟; 另一方面促进细胞因子和炎症介质的进一步分泌和表达，形成复杂的细胞因子网络，引起肺泡炎和肺组织纤维化，因此，细胞因子是调控肺炎症及纤维化过程的重要活性介质。

目前研究较多的关于肺纤维化发生发展中的细胞因子主要包括: 肿瘤坏死因子( TNF) 、白细胞介素( IL) 、趋化因子、转化生长因子( TGF) 、血小板源性生长因子( PDGF) 、干扰素 ( IFN) 、胰岛素样生长因子( IGF) 等。

TNF 是一种细胞毒细胞因子，作为前炎症细胞因子可增加中性粒细胞和嗜酸粒细胞的功能，并刺激其产生超氧化物，释放溶酶体酶，对其周围细胞产生毒性作用，还可介导其他细胞因子和炎症因子的表达，并能刺激成纤维细胞增殖。TNF 有TNF-α 和TNF-β2 种，对前者的研究较多。TNF-α 是一种多肽，主要由激活的肺泡巨噬细胞产生和分泌，是一种具有广泛生物活性的细胞因子，与肺纤维化和间质性炎症有关，静脉注射TNF-α 可引起弥漫性肺泡损伤，以肺泡上皮细胞和内皮细胞坏死为主要表现^〔1〕。正常肺内TNF-α mRNA 主要在肺泡和肺间质巨噬细胞表达，而在纤维化肺组织内除巨噬细胞外，肺泡上皮细胞也有表达。杨俊玲等^〔2〕在致纤维化小鼠实验支气管肺泡灌洗液( BALF) 及肺组织的研究中发现，TNF-α mRNA 表达高峰均在肺纤维化发病早期; 并推断TNF-α mRNA 在致肺纤维化损伤中发挥重要作用，其表达水平可判断病变发展进程和活动性。徐峥嵘等^〔3〕研究认为矽尘可诱导大鼠肺组织炎性损伤早期TNF-α 的过度表达，TNF-α 在矽尘诱导大鼠肺组织早期炎症反应阶段发挥重要作用。冯国贤等^〔4〕在对早期矽肺患者BALF 的研究中也发现TNF-α 含量明显高于对照组，差异有统计学意义 ( P ＜ 0.05) 。可见，TNF-α 在矽肺发生发展中发挥了重要作用，作为矽肺早期患者检测的标志物具有可行性。

白细胞介素主要是由免疫细胞分泌的一类细胞因子，通过复杂的细胞因子网络介导免疫应答和炎症反应，并对细胞的生长、分化起重要调节作用。在矽肺的炎症反应中，研究最多的是IL-1、IL-6、IL-8 和IL-16。

IL-1 主要是由活化的单核巨噬细胞合成与分泌，是纤维化的重要因子。在纤维化形成过程中，它既可介导肺泡炎症期的损伤，又可促进间质损伤、修复乃至过度修复引起间质纤维化。在肺纤维化发展中IL-1 可上调肺成纤维细胞血小板源性生长因子( PDGF) 受体表达，间接诱导巨噬细胞释放 PDGF 和促进肺成纤维细胞增殖。IL-1 还能引起成纤维细胞 I 型和Ⅲ型前胶原蛋白mRNA 特征性表达，并且通过促进或抑制胶原酶的活力来影响细胞外间质成分堆积。在SiO2 刺激的大鼠纤维化模型的肺泡巨噬细胞中检出IL-1 的分泌增加^〔5〕。在矽肺和其他肺部纤维化疾病中，肺泡巨噬细胞通过释放IL-1 介导炎症纤维化反应。

IL-6 是由单核细胞、肺巨噬细胞、肺成纤维细胞、淋巴细胞等分泌的细胞因子。结节性肺间质纤维化患者的肺泡巨噬细胞和肺成纤维细胞自发分泌的IL-6 高于来自弥漫性肺间质纤维化患者，并且TNF-α 和IL-1 能够促进结节性肺间质纤维化患者IL-6 和IL-6mRNA 的表达。研究发现^〔6〕，IL-6 具有诱导胶原合成的作用，在纤维化动物模型和特发性肺纤维化 ( IPF) 患者的肺泡巨噬细胞及支气管肺泡灌洗液中IL-6 水平升高，提示IL-6 可能参与肺组织的早期炎症反应及后期纤维化过程。另有研究发现^{〔7, 8〕}，在煤工尘肺患者血清和支气管肺泡灌洗液( BALF) 中IL-1、IL-6、TNF-α 等细胞因子的分泌明显增加。Zhai 等^〔9〕研究同样发现，在蔗尘肺和矽肺患者的 BALF 中，IL-6 的水平升高，且在矽肺患者中升高的更明显。

IL-8 作为一种前炎症细胞因子，参与局部损伤和炎症反应，为强有力的中性粒细胞趋化因子，可由单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、T 淋巴细胞等在诱导素( 如刀豆素A) 作用下合成与释放，并证实对中性粒细胞有趋化作用可以通过炎症反应使成纤维细胞增殖和肺部结构改变。细胞因子诱导的中性粒细胞产生IL-8 具有时间和剂量依赖性，不同细胞类型对诱导剂反应各异，以单核细胞产量最高。有关研究表明^〔10〕，在博莱霉素致纤维化大鼠肺支气管肺泡灌洗液中，中性粒细胞和IL-8 明显高于对照组; 另有研究^〔11〕通过脂多糖( LPS) 对肺纤维化患者外周血单核细胞( PBMCs) 诱导产生的IL-8 进行测定其浓度明显高于健康对照组。矽肺病人血清、肺灌洗液或诱导痰液中IL-8 的含量明显高于对照组工人〔12 ～ 14〕。 在人呼吸道上皮细胞和巨噬细胞体外实验中^〔15〕，二氧化硅可诱导其细胞因子IL-8 与TNFα mRNA 的表达，并且二氧化硅对巨噬细胞内IL-8 与TNFα mRNA( 尤其是IL-8 ) 表达的诱导强度更高。IL-8 在矽肺的发生发展中发挥了重要作用。

IL-16 作为近年来发现的细胞因子，具有活化T 淋巴细胞作用，它通过与细胞表面的CD4 分子结合引起CD4 + T 细胞、 单核细胞的趋化性活动并在活化中发挥重要作用，参与肺和气道炎症。Rothe 等^〔16〕研究证实，IL-l6 可能是一种早期促炎症反应因子，具有显著的淋巴细胞趋化活性，IL-16 的存在对炎症过程非常重要; Glass 等^〔17〕研究发现，在博来霉素引起的大鼠肺纤维化中IL-16 发挥了重要作用，认为IL-16 可以作为一种肺纤维化的候选指标。高衍新^〔18〕等对诱导痰液研究发现，矽肺患者和接尘工人组诱导痰中IL-16 含量明显高于对照组，认为IL-16 含量可以反映矽尘所致的肺组织炎症反应。

可见，以上几种白介素在矽肺发生发展中发挥了重要的作用，作为矽肺早期的检测指标具有可行性。

趋化因子可分为C-C 家族和CXC 家族，它们是通过吸引特定的炎症细胞于炎症部位参与炎症反应，其作用的发挥通过与其受体结合来完成^〔19〕。单核细胞趋化因子-1( MCP-1) 和巨噬细胞炎性蛋白-1α( MIP-1α) 是C-C 家族成员，它们对免疫/炎症反应细胞有明显的趋化活性，与纤维化最为密切。大量研究表明，肺纤维化在某种程度上以各种炎性细胞在肺内的聚集为特征。在肺纤维化早期以中性粒细胞渗出为主，引起MIP-1α 高表达，MIP-1α 又引起各种炎性细胞在肺内募集，促进MCP-1 表达; 抑制MIP-1α、MCP-1 的生物活性可以引起肺纤维化早期中性粒细胞在肺内聚集明显减少，后期肺泡巨噬细胞聚集减少。实验研究表明，MIP-1α、 MCP-1 可以明显刺激肺成纤维细胞合成胶原，并可导致具有成纤维特性的细胞因子或介质产生^〔20〕。MIP-1α 可以引起胶原基因表达伴肺内异常胶原沉积; MCP-1 升高可以引起成纤维细胞胶原合成增加，并通过诱导外源性TGF-β 基因表达间接刺激胶原合成，然后通过自分泌/旁分泌途径刺激胶原基因表达。国内有关研究发现在肺的炎症反应中MIP-1α、MCP-1 均升高^{〔21, 22〕}，另有研究认为，血浆中MIP-1α、MCP-1 水平可以反映肺纤维化严重程度并可能成为监测肺纤维化进展的早期、灵敏的指标^〔23〕。所以MIP-1α、MCP-1 对肺纤维化的形成起到重要作用。

TGF 最初是以它能够诱导一些成纤维细胞系的表现型发生可逆行转化而命名的。后来发现 TGF 中有2 种亚型，分别称为TGF-α 和TGF-β。 TGF-α 通过偶联表皮生长因子受体可促进肺成纤维细胞增殖。在自发性肺纤维化和吸入石棉的大鼠支气管的肺泡区中均发现TGF-α 的mRNA 表达增加。TGF-β 是迄今发现的最强的细胞外基质沉淀促进剂，它能作用于多个环节，刺激各种细胞外基质成分的合成和沉淀，同时它还是一个细胞增殖调节剂，通过PDGF 促进肺成纤维细胞增殖。TGF-β 在增加细胞外基质产生的同时，还可抑制蛋白水解酶的产生，使细胞外基质沉淀进一步增加。在多种纤维增生性疾病中，TGF-β 表现出共同的促纤维化作用。在TGF 家族中，参与纤维化的主要是TGF-β1，肺脏是富含TGF-β 的器官之一，TGF-β 在肺纤维化过程中起着重要的作用。有关动物实验表明，粉尘可引起大鼠肺组织TGF-β1 表达增强; 动物暴露于矽尘后可引起TGF-β 产生增加^{〔24, 25〕}。TGF-β1 可以诱导肺纤维细胞增生和胶原纤维的合成，使用抗纤维化药物治疗后TGF-β1 致纤维化作用明显减弱^〔26〕。可见TGF-β 在肺纤维化中发生和持续过程中均发挥重要作用。

PDGF 是一种强效的丝裂原和趋化因子，它在早期发育组织修复和创伤愈合中起着重要作用，主要由血小板的前体髓巨核细胞产生，还可由多种血细胞、组织细胞和某些肿细胞产生。PDGF 不仅能促进分离的大鼠纤维蛋白原增殖，而且使其Ⅰ 、Ⅲ 、Ⅴ 型前胶原合成增加; PDGF 还能趋化中性粒细胞、纤维蛋白原及淋巴细胞，促进各种细胞因子和炎症介质的释放，加重炎症反应与细胞过度增殖，促进肺纤维化形成。PDGF 还是血清中致有丝分裂作用的主要来源，肺局部PDGF 生成失控，将促进成纤维细胞增殖，胶原沉积，以及肺组织结构改变。实验证明，肺纤维化患者的BALF 及其巨噬细胞体外孵育的清液中均有大量 PDGF 产生^〔27〕。Lasky 等^〔28〕的研究表明，石棉诱导小鼠肺纤维化模型中，纤维沉积和成纤维细胞增殖部位均有PDGF mRNA 和蛋白表达，而且成纤维细胞的增殖能被抗PDGF 抗体特异性阻断。国内研究发现^〔29〕，大鼠矽肺早期病变中 PDGF-B mRNA 基因表达明显增强，并在矽肺纤维化的早期病变中可能起重要作用; PDGF-AA 和PDGF-BB 在大鼠矽肺实验中表达量均增高，认为两者可能参与了矽肺的发生发展^〔30〕; 在矽肺患者血清中检测中PDGF 随着矽肺病情的加重而升高^〔31〕。因此PDGF 在矽肺的早、中期发挥着重要作用。

目前研究认为IFN 分为Ⅰ型IFN( IFN-α、β) 和Ⅱ型IFN( IFN-γ) ，分别作用于相应的受体，发挥其抗病毒、抗肿瘤和双向免疫作用。IFN-γ 被认为是一种具有潜在的抗纤维化的细胞因子，其可能的机制包括: ( 1) 拮抗细胞因子IL-4 等的促纤维化活性; ( 2) 拮抗TGF-β1 促胶原合成功能; ( 3) 抑制纤维母细胞合成胶原。目前对IFN-γ 存在争议，一方认为在肺纤维化疾病中给予IFN-γ 不能减轻肺部炎症和肺纤维化，可能与其促进肺组织某些细胞因子基因表达有关; 另一方认为IFN-γ 对肺纤维化有一定的疗效，可能是治疗肺纤维化的有效药物之一^〔32〕。但IFN-γ 在肺纤维化过程中发挥了重要作用。国内对矽肺患者血清的研究发现，IL-12 和 IFN-γ 协同参与矽肺发生和发展过程，且与其严重程度有关，血清中IL-12 和IFN-γ 检测可能对矽肺早期诊断、疗效观察及病情监测有一定价值^〔23〕。IFN-γ 在肺纤维化过程中的作用尚待进一步研究。

目前发现IGF 可分为2 种，即IGF-1 和IGF-2。IGF-l 对成纤维细胞有直接的促增殖作用，并能促进胶原合成，而且还能作为一种促进因子增强其他与纤维增生有关的细胞因子如TGF-β、PDGF 等的作用。肺泡巨噬细胞( AM) 的生物合成及分泌功能失衡，在肺间质纤维化的发生过程中起着关键性作用。众多研究表明，AM 通过释放多种细胞因子类物质如PDGF、TNF-α、IGF-1 等促进肺间质成纤维细跑的增殖。动物实验表明，IGF-1 与肺纤维化关系十分密切，博来霉素、石英、温石棉可促进AM 表达高水平IGF-1。刘章现等^〔34〕动物实验发现，IGF-1 在矽肺纤维化形成和维持过程中发挥着重要作用。崔书杰等^〔35〕研究发现，AM 受石英粉尘激活后参与矽结节形成，随着染尘时间延长，IGF-1 分泌增加，提示IGF-1 在矽肺后期纤维化形成及维持过程中可能发挥更重。IGF-1 致肺纤维化因子之一，具有一定的促进肺组织纤维化的发生发展作用，对矽肺患者IGF-1 的测定可能了解患者的病情。

目前的研究可知，众多的细胞因子在矽肺及肺纤维化的形成过程中起重要作用，它们相互作用，构成一个复杂的细胞因子网络，其作用机制尚待进一步研究。在众多的细胞因子中有些已被认为在矽肺及肺纤维化形成过程中发挥了重要作用，如: TNF-α、TGF-β 等具有促纤维化作用; 有些对矽肺及肺纤维化的作用存在争议，尚待进一步的研究论证，如: IFN-γ 等。在近几年的研究中，以上细胞因子对矽肺及肺纤维化的作用，被广泛关注，作为矽肺发生发展中的重要细胞因子具有可行性。在今后的研究中，可以通过对以上细胞因子的检测，了解矽肺早期以及矽尘不同发展阶段细胞因子的变化规律，为早期诊断矽肺以及矽肺早期治疗疗效评估提供科学依据。