目前,肥胖已成为全球性的公共卫生问题^〔1〕。肥胖除影响儿童生理健康外,还对其心理健康、生活质量等产生负面效应。有研究表明,肥胖可能导致儿童不良情绪的产生^{〔2, 3〕},不良情绪可能促进肥胖的发展^〔4〕。肥胖和不良情绪常常共同出现,这种重叠现象提示二者可能存在共同的生理机制。现就肥胖和不良情绪二者并存的相关神经内分泌机制进行综述,为进一步研究肥胖对心理健康的消极作用提供科学依据。

肥胖儿童常常遭受社会排斥、歧视以及其他负面影响,这些不良的情感体验又会导致儿童在自我体像(body image)、自尊和情绪等方面出现消极结果。例如,同伴友谊是儿童青少年社会心理发展的重要因素^〔5〕,当超重或肥胖导致的体形异常等遭到歧视或排斥时,友谊的缺失势必阻碍其社会心理的正常发展。肥胖对儿童社会心理功能的影响是"肥胖促进不良情绪假说"的理论基础^〔6〕。目前较多的研究均提出证据支持肥胖儿童比体重正常的同龄人更易发生不良情绪^〔7〕。Erermis等^〔8〕人的研究发现,非临床肥胖组的儿童其儿童抑郁量表的得分明显高于体重正常组,然而,同样2组儿童在使用抑郁症诊断标准手册评价时结果无差异。提示肥胖对一些情绪虽有影响,但多未达到抑郁的诊断标准。肥胖与不良情绪的关联还可能存在性别差异。阙敏等^〔9〕以初一、初二学生为研究对象得出,体质指数(BMI)与抑郁及自我意识评分存在统计学关联,且二者相关存在性别差异,女生更为明显。

目前,将肥胖作为一个影响个体的情绪直接因素仍存在分歧。Needham等^〔10〕,对18924名11~21岁青少年分析发现,男女生超重与抑郁之间的相关性随年级降低而增强,其中12~14岁青少年在控制其他混杂因素之后,超重、肥胖者较体重正常者更易出现抑郁。由此推论,肥胖所引起的不良情绪可能是个体对超重的过度关注引起,而肥胖本身不能作为直接因素影响其心理健康,青少年对体重的自我评价可能比客观指标BMI值更有参考价值。

有关抑郁对肥胖发生的因果关联解释有:食欲增加和体重增加均是抑郁症的常见症状。抑郁影响过食症的发生,导致个体摄食过多引起肥胖;此外,抑郁还可导致体力活动减少,增加个体肥胖的发生风险。同时某些研究发现,焦虑症状与肥胖也呈现一定程度的正相关。

不良情绪引起进食行为认知机制紊乱^〔11〕导致暴饮暴食,这是不良情绪引起肥胖假说的神经生物学基础。动物实验中,动物在各种情绪应激刺激下进食,促进肥胖发生^〔12〕。人类实验研究中,受情绪困扰的进食者较情绪正常者更易于选择高糖高脂肪的食物^〔13〕。以上研究结果提示,不良情绪可能通过影响进食类型及进食动机,参与肥胖的发生。在现实中,儿童的情绪调节能力仍然不够成熟,当面临情绪应激时,儿童常常采取一些不当的行为缓解压力,比如行为退化,暴饮暴食等。因此,不良情绪导致进食紊乱的作用在儿童中更为明显。

单胺类神经递质主要包括5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)等,通过与细胞内突触后膜中的信号蛋白联系诱导中枢神经系统中突触后神经元发生复杂的生化变化而发挥其作用^〔14〕。在多个脑神经递质系统中,5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素在内单胺类神经递质系统被证实与不良情绪和肥胖关联密切。

5-HT作为一种行为反应抑制剂已被证实与多个行为系统有关,包括睡眠周期、食欲、攻击行为等。5-HT对行为功能的调节多是通过中脑边缘多巴胺系统与5-HT神经元相互调节实现。5-HT通过控制日常食欲影响肥胖的进程。在生理状况下,下丘脑接收外周传来的食物刺激信号,分泌5-羟色胺。在进食开始后,5-HT的分泌量持续增长直至下丘脑收到过饱"或"满足"信息。由于各种原因导致5-HT功能或浓度下降,引起食欲亢进,摄食增加,影响肥胖的发生^〔15〕。临床上,提高5-HT功能的药物广泛应用于抑郁、焦虑症、精神分裂和神经性厌食等精神疾病的治疗。现已明确,5-HT是通过激活5-羟色胺受体(5-HTR)影响碳水化合物的摄入,而且不同亚型的5-HTR影响进食行为的机制也不同。5-HT_2C受体基因敲除小鼠可出现摄食增加、肥胖和认知障碍等异常表现^〔16〕。5-HT_2A受体则可以扰乱进食的连续性^〔17〕。5-HT除直接调节摄食行为影响肥胖外,还可以选择性降低大脑海马中糖皮质激素受体(GR)的密度,通过影响脑内糖皮质激素间接影响肥胖的发生。

5-HT参与情绪调节。5-羟色胺学说是抑郁症较公认的病因假说,即抑郁症患者体内5-HT减少。临床研究表明,5-HT的活性降低与一些典型抑郁症状,如情绪低落、失眠、活动减少、认知功能紊乱等相关^〔18〕。5-HT合成、释放、重吸收、代谢、5-HT受体等任一环节发生障碍均可影响5-羟色胺的活性,从而影响不良情绪的发生。5-HT_1A受体基因敲除小鼠表现焦虑行为增加^〔19〕。多巴胺能神经的异常传递可能参与导致肥胖的病理生理过程,尤其是下丘脑部位的多巴胺能传递对能量平衡作用重大^〔20〕。在大脑正中边缘通路中,多巴胺通过调节奖励性进食影响个体摄食行为。多巴胺D2受体阻滞剂引起食欲增加,导致肥胖,而服用减低食欲的药物可降低大脑多巴胺的浓度。在动物试验,具有肥胖基因的小鼠服用多巴胺受体激动剂可使其体重恢复正常^〔21〕。在人类,肥胖基因的遗传变异与多巴胺D2受体基因亦存在关联。Wang等^〔22〕发现,肥胖个体大脑内的多巴胺受体数量与其体质指数(BMI)值呈负相关,多巴胺同时调节动机和奖励通路,因此当脑内的多巴胺减少时,病理性进食作为一种补偿手段,弥补通路激活减少。

目前,有关多巴胺与不良情绪之间的关系研究结果不尽一致。抑郁症患者和健康者的大脑中多巴胺转运蛋白结合位点利用率分析,结果表明,抑郁症患者基底神经节多巴胺转运蛋白亲合力高于正常对照组^〔23〕,提示抑郁症患者的多巴胺功能是可以变化的。

去甲肾上腺素(NE)是一种与注意力、情绪、睡眠、学习密切相关的神经递质。抑郁的儿茶酚胺病因学说认为,抑郁发生与儿茶酚胺,尤其是脑内NE的减少有关。NE合成不足或释放减少均影响情绪调节,尤其是躁狂型抑郁症^〔24〕。肾上腺素能受体分为α、β两类,分布于中枢和外周,其中α2c受体分布于中枢的纹状体、海马、嗅球和大脑皮层,对大鼠攻击、学习行为的调节起抑制作用。临床研究显示,抑郁症患者的下丘脑NE浓度降低^〔25〕。Marazziti等^〔26〕发现抑郁症患者血小板肾上腺素α2受体密度与抑郁症状的严重度有关。抑郁症可能还与突触前膜肾上腺素α2受体超敏有关,而该受体激动剂能抑制腺苷酸环化酶系统,抑制NE合成和释放。

绝大多数NE都是由交感神经分泌的。个体剧烈运动时,交感神经兴奋,释放NE,导致脂肪分解,外周游离脂肪酸增加,减少葡萄糖的利用与储存,可预防肥胖的发生。当今久坐的生活习惯被视为肥胖流行的重要因素,可能与交感神经兴奋减少,NE生成减少有关。此外,下丘脑室旁核的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)能抑制食欲,而NE能够拮抗CRF抑制食欲的效应。

研究表明,糖皮质激素(GC)系HPA轴的终末产物。GC的生理作用是潜在影响能量摄入和食欲,导致肥胖的发生。腹部肥胖与HPA轴功能亢进关系密切。

GC可以刺激胰岛素的分泌,后者调节脂肪摄入^〔27〕。在GC与胰岛素的联合作用下,外周代谢增加的同时,脂肪的储存量仍然增加,尤其是肠系膜脂肪。由于腹部脂肪细胞中含有高密度的GC受体,皮质醇易于通过激活脂蛋白脂肪酶促进脂质吸收的功能。此外,腹部脂肪细胞中含有高浓度的11-β-羟基类固醇脱氢酶I(此酶可以活化皮质醇)。以上机制可以用来解释皮质醇增多与内脏脂肪增加的关系。

GC同样可以影响摄食行为,进一步影响食物的摄入量,造成能量过剩。在动物实验中,GC通过直接神经药理学的作用影响能量摄入,以剂量相关的方式增加可口食物的自愿摄入^〔27〕。促肾上腺皮质激素(CRH)少量给药后,实验组摄食量明显多于对照组。虽然GC影响摄食行为的机制还有待进一步阐明,但已有大量研究提示两者关联密切。

GC可通过对认知的影响参与情绪异常的发生,也可以通过影响其他神经递质发挥作用。

在中枢神经系统中,海马中GC受体含量丰富,与GC关系密切。糖皮质激素过高影响海马的体积和神经元损伤^〔28〕。GC参与的海马损伤与海马中两类GC受体(糖皮质激素受体GR和盐皮质激素受体MR)之间的平衡有关。长期高水平的GC可打破两类受体的平衡,GR功能增强,海马损伤开始。脑GC过高可引起海马区树突的萎缩,神经元再生抑制甚至是神经元消失^〔29〕。皮质醇持续升高的库欣综合症(Cushing's syndrome)的患者,其海马体积与血清皮质醇浓度呈负相关。海马被认为在抑郁症的认知加工过程中起着"中枢"的作用,海马的损伤可通过影响认知参与不良情绪的发生。

HPA轴亢进导致GC升高不仅对大脑特定部位结构和功能产生影响,同时还对一些神经递质产生影响。皮质醇升高能诱导肝脏色氨酸吡咯化酶,降解血液中的色氨酸。色氨酸是5-羟色胺的前体,色氨酸降低可导致5-羟色胺合成不足,从而引起抑郁症及其相关症状,包括自杀、强迫、慢性疼痛和睡眠障碍等。一项动物模型研究发现,糖皮质激素激活影响5-HT_2A受体水平^〔30〕。皮质醇分泌增多的患者其5-HT_1A受体的活性明显下降^〔31〕。皮质醇升高还能诱导肝脏酪氨酸氨基转移酶,降解血液中的酪氨酸。酪氨酸是去甲肾上腺素的前体,酪氨酸降低可减少去甲肾上腺素的合成,引发抑郁症及其相关症状,包括嗜睡、精神运动性阻滞、认知障碍和欣快感缺失等。皮质醇升高还可以提高多巴胺能神经的活动,而多巴胺能增加与精神病症状相关联。

目前涉及儿童肥胖与不良情绪的神经内分泌机制研究较少,特别是肥胖和不良情绪共存儿童的干预研究还未得到足够重视。本综述结果表明,肥胖和不良情绪在一定程度上可能"分享"着某些共同的病理调节机制。着眼于神经内分泌调节机制,提出假设,单胺类神经递质和下丘脑-垂体-肾上腺素轴的异常可能是肥胖和不良情绪共存的神经内分泌基础。这仅是理论假设,还需要今后的实验来证实。目前,关注儿童肥胖与不良情绪共存现象,阐述可能共存机制具有现实意义,有利于进一步促进肥胖和不良情绪儿童的身心健康,并为今后的干预研究提供科学依据。