肺癌是当今世界最常见的恶性肿瘤之一。全球每年新发肺癌120万例，每30秒钟就有1人死于肺癌。其中，中国每年有60多万人死于肺癌。大量的流行病学调查资料和科学实验证明，肺癌与吸烟的关系最为密切^〔1〕。＞80%肺癌患者吸烟，我国50%的肺癌因吸烟而引起。本文就吸烟诱导肺癌的机制，及个体易感性和肺部炎症在肺癌的发生和发展中的作用进行综述。

烟草烟雾中含有4000多种化学物质，其中大多数为致癌物质，分为颗粒相和气相两部分。颗粒相主要成分为烟碱(尼古丁)、多环芳烃(PAH)、N-亚硝胺、芳香胺和重金属，气相中含有一氧化碳、二氧化碳、苯、苯乙烯、甲醛、N-亚硝基二甲胺等^〔2〕。以颗粒相为主制备的烟雾冷凝物可强烈地、重复性地诱发大鼠和小鼠肺肿瘤，在A/J小鼠上进行的吸入试验表明烟雾气相组分也可重复地诱发肺肿瘤^〔3〕。由此可见，烟草烟雾中的颗粒相和气相部分均可诱致肿瘤，同时烟草中还含有促癌物和助癌物。鳞癌及小细胞未分化癌的发生与吸烟状况关系密切，并且随着每日吸烟量及吸烟年限的增加，发生肺癌的危险性升高^〔4〕。另外，肺癌与被动吸烟之间也有明显的关系。研究显示，吸烟者配偶患肺癌的危险度和接触的二手烟有直接的关系，并且这种危险性随着暴露的增多而升高^〔5〕。

自由基始终贯穿于烟草燃烧的气相和颗粒相反应之中，因此认为，自由基氧化损伤是吸烟有害健康的主要机制之一。现已证明，几乎所有化学致癌物都可由酶作用生成自由基^〔6〕。多环芳烃化合物苯并(a)芘(Bap)和4-(甲基亚硝胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK)是烟草中重要的肺致癌物，直接参与吸烟导致肺癌的起始过程。吸烟产生的自由基的毒性有直接和间接2种，直接毒性是香烟烟雾中的某些自由基直接损伤细胞成分，导致DNA损伤，引起突变和肺癌的形成;间接毒性是吸烟引起呼吸爆发而释放大量的活性氧自由基(reactiveoxygenspecies，ROS)，ROS能与细胞中生物大分子如DNA作用形成加合物引起DNA的突变，诱导癌变发生。研究证实，肺癌病人体内自由基的生成多于正常人群。8-羟基脱氧鸟嘌呤核苷(8-OHdG)是活性氧等自由基与DNA作用后所形成的最重要的一种加合物，是DNA氧化损伤的标志产物，导致基因的G-C→T-A突变^〔7〕。

RAS基因突变是造成细胞癌变的分子生物学基础之一。RAS基因家族主要包括K-ras、H-ras和Nras，其中以K-ras突变最为常见，一般表现为G→T颠换，这种突变在吸烟和不吸烟者中的差异很大。李建祥等^〔8〕研究表明，重度肺癌患者支气管肺泡灌洗液中K-ras基因第12位密码子突变率(68.8%)高于轻度(25.0%)及中度吸烟者(30.8%)，更明显地高于非吸烟者(20.0%)。RAS基因编码的蛋白质将细胞表面信号传导至细胞核而调节细胞增殖。它与三磷酸鸟苷(GTP)结合处于激活状态并由其内在的GTP酶作用而恢复至与二磷酸鸟苷(GDP)结合的非激活状态。RAS基因第12、13或61密码子单一氨基酸的点突变都将影响GTP酶的活性而使RAS基因被激活，从而激活丝/苏氨酸激酶/促分裂素原活化蛋白激酶(RAF/MAPK)通路，导致细胞持续性增殖和癌变^〔9〕。除了RAS基因外，还有癌基因MYC和ERB-B家族等，它们的突变均可导致细胞癌变。

在肺癌发生过程中有多种抑癌基因发生突变而失活，其中最主要的抑癌基因为P53和Rb基因。P53基因在细胞周期监测过程中起着决定性作用。当DNA损伤时，毛细血管扩张性共济失调突变基因(ATM)、毛细血管扩张性共济失调相关基因(ATR)、细胞周期检测点激酶1(CHK1)或检测点激酶2(CHK2)可直接或间接地磷酸化P53蛋白质而使其活化，从而激活P53的靶基因，由P53基因激活的靶基因可分别引起细胞周期G1和G2期阻滞。Husgafvel等^〔10〕发现在肺癌病例中，终生不吸烟者P53基因突变率仅为10%，曾经暴露于吸烟环境者上升为13%，而吸烟者为26%。Hagiwara等^〔11〕在血浆DNA中检测到了P53的突变，并认为P53突变可以作为烟雾暴露的分子标志物。肺癌P53突变热点为密码子157、248、273，大部分是G:C→T:A颠换。Rb基因负向调节细胞周期进程。几乎所有(90%以上)的小细胞肺癌均出现Rb改变，而在非小细胞肺癌中，Rb蛋白质的表达缺失相对少见。

慢性乙型肝炎会增加肝癌的危险，慢性胃溃疡和大肠炎也会增加胃癌和结肠癌的危险。据估计，有15%的癌症是由慢性炎症发展而成。一些研究者以Musspretus种系的小鼠为研究对象，通过遗传技术定位与炎症、血管发生、细胞复制和肿瘤易感的基因联系起来，结果表明有炎症体质的小鼠更易发生癌症^〔12〕。虽然慢性炎症通过氧反应和氮反应的产物来引起肿瘤的发生，但炎症对促进肿瘤的进一步发展起着主要的作用。Karin^〔13〕通过一个模型研究癌症机制，长期暴露在香烟中会导致肺部组织损伤，诱发肺部组织产生炎症，进一步促进小细胞肺癌的发生。吸烟主要通过炎症通路来诱发以及促进肺癌的发生。暴露在香烟中会开启两个信号通路:IkB激酶(IKKβ)和有丝分裂原活化蛋白激酶(JNK)，这2个通路的开启随之促进炎症的发生，随着吸烟诱导的基因组变化引发癌变，继而促进肿瘤的产生。Takahashi等^〔14〕以NNK诱发小鼠肿瘤，主流烟雾(MTS)促进肿瘤研究了小鼠的肺部组织，证实IKKβ将慢性炎症和致癌作用结合起来，它是炎症细胞活素的调节物，删除IKKβ减少了MTS暴露诱导的肿瘤多样性和肿瘤大小。JNK的活化能引起慢性阻塞性肺病(COPD)相关粘液的生产过剩和炎症^〔15〕。炎症细胞因子的感应也需要JNK的活化。所以，在MTS暴露下，IKKβ和JNK在肺部炎症的促进和随后肿瘤的发生上起着重要作用。

尽管吸烟是肺癌确切的病因，但吸烟者中发生肺癌的概率则＜20%，说明个体易感性在肺癌的发生和发展中起着重要的作用。个体易感性的主要表现形式之一是基因多态性，包括外来化合物代谢酶基因多态性、DNA损伤修复基因的单核苷酸多态性以及其他的一些基因多态性。

大多数的化学致癌物在体内需要生物转化过程激活或解毒，处于代谢中心地位的细胞色素P450家族(cytochromeP450，CYP450)在人群中呈遗传多态性分布，可将前致癌物活化为终致癌物。CYP酶家族中有CYP1A1、CYP2A6、CYP2D6、GYP2E1等多态，它们是肺癌重要的遗传易感性因素。CYP1A1编码的芳烃羟化酶(AHH)主要激活烟草中以苯并芘为主要代表的多环芳烃类化合物。CYP1A1的多态性包括MspI多态(m1/m1、m1/m2和m2/m2)和第7外显子点突变引起的异亮氨酸(Ile)/缬氨酸(Val)多态(Ile/Ile、Ile/Val和Val/Val)^〔16〕。许多研究显示^{〔17, 18〕}，m2/m2基因型和Val/Val多态属于肺癌易感基因型。CYP2A6、CYP2D6、GYP2E1主要激活亚硝胺类致癌物如烟草中特有亚硝胺NNK。CYP2A6可分为强代谢型(EM)，中间代谢型(IM)和弱代谢型(PM)3种类型。EM表型可显著增加吸烟者患肺癌的危险性。CYP2D6可分为强代谢型(EM)和弱代谢型(PM)两类，其中EM表型与肺癌、肝癌和胃癌的危险性升高有关。CYP2E1基因存在多个多态性位点。RsaI多态与肺癌尤其与肺鳞癌的遗传易感性有关，而DraI多态与肺腺癌的遗传易感性有关。谷胱甘肽-S-转移酶(glutathione-S-transferase，GST)为细胞内二型解毒酶，催化致癌物亲电子代谢产物与谷胱苷肽结合而排出体外。人的GST酶可以分为4个亚家族:α(GSTA)，μ(GSTM)，π(GSTP)和θ(GSTT)。GSTM1基因多态性分为功能缺陷型(-)和功能型(﹢)，缺陷型产生大量无活性酶，导致机体解毒能力下降。王德全等^〔19〕研究发现，吸烟且GSTM1缺失者发生肺癌的危险性大大增加，提示这两者的联合作用会明显增加肺癌发生的风险。与肺癌易感性相关的另一个代谢酶是髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)，它可代谢激活多种与肺癌有关的致癌物并产生氧自由基。

烟草燃烧释放出的烟雾中的致癌物进入体内后，可经代谢活化而损伤DNA。无论是内源性还是外源性致癌物带来的DNA损伤，DNA修复基因在修复损伤并维持基因组的稳定性过程中均发挥着重要作用^〔20〕。DNA修复能力存在显著的个体遗传多态性，修复能力低下与癌症风险增高有关。着色性干皮病基因D(XPD)是核苷酸修复途径的一种重要的DNA损伤修复基因。密码子312、751等位基因变异最为常见。研究发现^〔21〕，携带312Asn/Asn基因型个体发生肺鳞癌的风险比携带312Asp/Asp基因型者高，携带751Gln/Gln突变基因型也与肺癌的风险升高有关。X线交叉互补修复基因1(XRCC1)是一种重要的DNA修复基因，在一系列内外氧化剂(包括烟草成分)导致的DNA单链断裂和碱基损伤修复中起到重要作用^〔22〕。XRCC1编码区有3个单核苷酸多态位点，其中，研究较多的是399Arg/Gln。Parka等^〔23〕研究发现，随着Gln变异等位基因数目的增加会导致肺鳞癌细胞癌相对危险性增加。人类8-羟基鸟嘌呤糖苷酶(human8-hydroxygumineglycosylase，hOGG1)能切除因DNA氧化损伤而产生的8-羟基鸟嘌呤。hOGG1蛋白功能缺陷或缺失都可能使机体患癌症的易感性增高。

吸烟已被确认为是引起肺癌的主要危险因素。烟草中含有的化学致癌物在体内经代谢酶作用后激活，形成亲电子产物，从而损伤DNA，使基因发生变异，导致肺癌的发生。此外，肺部炎症和个体易感性在肺癌的发生和发展中也起着重要的作用。由于肿瘤的发生是多步骤、多病因的，其发生、发展过程中仍有许多环节尚不明确。所以，随着分子生物学的发展，吸烟导致肺癌分子机制的进一步研究将对肺癌的预防、早期诊断和有效地治疗有着重大的意义。