宫颈癌在发展中国家有很高的发病率及死亡率,宫颈癌仍然是女性第二高发肿瘤,其发病率仅次于乳腺癌,死亡率仅次于胃癌。 越来越多的研究表明,宫颈癌是人乳头瘤病毒 ( HPV )感染引起的^〔1〕,HPV 感染可以认为是宫颈癌发生发展的重要环境因素,但只有一少部分持续感染 HPV 的患者,这表明 HPV感染并不足以导致肿瘤的发生,其中激素、性伴侣个数、怀孕的年龄以及遗传背景等在宫颈癌的发病中可能起重要作用^〔2〕。 大量研究证实,宫颈癌的形成是环境因素和遗传因素共同作用的结果^〔3〕。 近年来众多宫颈癌分子水平研究表明,基因多态性和单核苷酸多态性 ( SNP )是遗传易感性的物质基础^〔4〕。 国内外学者对 SNP的研究至今仍方兴未艾,所涉及的 SNP位点,大多是癌基因和抑癌基因 ,针对不同的 SNP位点,如酶、原癌基因及抑癌基因、细胞因子等得出了不同的结论,现将近年来的研究综述如下。 1 酶类基因单核苷酸多态性与宫颈癌关系 1.1 谷胱甘肽S转移酶 ( GST )

谷胱甘肽 S 转移酶属II相代谢酶。 其同工酶可分为 7个家族,GST 催化谷胱甘肽和包括环境致癌物在内的亲电子和疏水化合物间反应。 现已发现有 4 类谷胱甘肽 S 转移酶: GSTA、 GSTP、 GSTM、 GSTT。 GSTM 1和 GSTT 1都能催化 CYP类代谢活化的产物或由于氧化应激所造成的脂质或 DNA 过氧化物的解毒过程。 G STM 1 基因位于人类第 1 号染色体 1p13.3。 GSTM 1 或 GSTT 1基因型缺乏相应的酶活性,不能解毒攻击蛋白质、 DNA 的反应性亲电子中间产物,并最终导致肿瘤的形成。 据报道该基因导致的个体酶活性降低,使个体易患胃癌、肝癌、 乳腺癌、 头颈部肿瘤和结直肠癌等多种肿瘤。 GSTM 1 具有 GSTM 1 - 1 基因和 GSTM 1- 2 基因两种变异型 ,该基因是 GST -μ的主要编码基因,其基因多态性具有种族差异性和肿瘤遗传易感性,在代谢环境致癌物和化疗药物中起重要作用。 人类 GSTM 1 基因的缺失是由于 GSTM 1 基因两侧高度相同序列之间发生了同源染色体的不等交换所致。 关于 GSTM 1基因多态性与宫颈癌关系的报道并不一致 ,可能与不同国家、不同地区、 不同种族和不同民族之间本身存在差异有关。 宋广叶^〔5〕等就 GSTM 1基因在山西省地区进行病例对照研究,得出其纯合缺失能增加宫颈癌发生的危险性 ,而 CGG 重复序列长度多态性与宫颈癌危险性可能无关。 Sharma^〔6〕等人认为 GSTM 基因多态性与宫颈癌有关,差异具有统计学意义 ,尤其是在年龄大于 45岁者差异更为明显,而 GSTT基因多态性与宫颈癌有关,但是差异没有统计学意义。 有的学者报道^〔7〕则认为 GSTT基因多态性与增加宫颈癌风险,差异无统计学意义。

1.2 亚甲基四氢叶酸还原酶 ( MTHFR )

MTHFR 基因定位于染色体 1p36.3,催化 5- 甲基四氢叶酸合成,为 SAM 生成提供甲基。 同时该基因也是调节叶酸和蛋氨酸代谢的限速酶。 叶酸和蛋氨酸是影响 DNA甲基化与合成的重要因子,而 MTHFR则与两者的代谢有关,由于基因组 DNA 中的某些基因的甲基化,特别是癌基因或抑癌基因的甲基化可直接影响癌的发生,所以 MTHFR基因的多态性有可能通过影响 DNA 合成,改变不同基因型个体的癌易感性。 Jee^〔8〕等对 MTHFR 等位基因 677CC 和 677TT等位基因进行研究,认为后者是宫颈癌的易感基因。 Goodman^〔9〕等报道,MTHFR 基因 C677T 位点突变增加宫颈上皮内瘤样病变 ( CIN ) 发生的危险,并且随着 T 等位基因的增加,发生 CIN 的危险也显著增加 ,存在剂量反应关系。 马晓晨^〔10〕等人对 C677T多态性与宫颈癌易感性的关系进行研究,表明 MTHFR基因 C677T 多态性可能是宫颈癌发生的易感因素,携带 677TT 基因型的个体患宫颈癌的危险明显增加。 Agodi^〔11〕等认为 T 等位基因纯合子能够降低 CIN 发生的危险。

1.3 基质金属蛋白酶 2(MMP- 2)

MMP - 2基因位于人类染色体 16q21 ,由 13个外显子和 12个内含子所组成,结构基因总长度为 27 kb,与其他金属蛋白酶不同,MMP - 2基因 5'旁侧序列促进子区域含有 2 个 GC盒而不是 TATA 盒。 活化的 MMP- 2定位于细胞穿透基质的突出部位,估计其在酶解细胞间基质成分及基底膜的主要成分IV型胶原中有“钻头”的作用。 它属于IV型胶原酶,可以水解细胞外基质的蛋白裂解酶。 包括基质中以及整合于质膜中的各种胶原酶和弹性蛋白酶等。 以前的研究发现其基因多态性与多种肿瘤密切相关,Baltazar- Rodriguez^〔12〕等研究发现 MMP - 2 - 1306C^→T 基因多态性与宫颈鳞癌密切相关,尤其是在性生活早的妇女中明显。

2 癌基因与抑癌基因单核苷酸多态性与宫颈癌关系 2.1 p53基因

p53定位于染色体 17p13.1 ,全长约 20 kb,由 11外显子组成,编码一种核磷酸蛋白,调节转录。 人类癌症中约有一半是由于该基因发生突变失活而发生的。 很多国内外学者针对此多态性进行研究,多数学者采取病例对照研究,已发现至少 10种 p53多态性,但是研究结果有一定差异。 特别是 4号外显子上的第 72号密码子,其等位基因可分别编码精氨酸 ( CGC ) 和脯氨酸 ( CCC)。 Strorey^〔13〕等的初步研究表明,该位点的精氨酸纯合子等位基因与 HPV诱导的官颈癌相关性较大。 但是研究结论存在一定差异,在以亚洲人群为对象的研究中,很多学者^{〔14, 15, 16〕}报道均支持此观点,而香港、日本的研究未发现两者存在相关性,目前普遍存在的观点认为,p53 codon72存在种族和地域的差异。 更多的学者们分别在欧美和亚、非、拉丁美洲的人群中进行了研究,并未找到两者之间的相关性。 而且根据多数学者的结论,还发现了精氨酸等位基因的出现频率随着地理纬度的增高而增加,脯氨酸则随着地理纬度的增高而减少。

2.2 p2l基因

定位于 6p21.2,其基因长度为 85 kb,有 3个外显子,p21编码细胞周期蛋白依赖激酶 ( CDK ) 抑制因子,通过抑制器抑制 CDK活性,从而使 DNA 合成细胞不能进入 S 期,停滞在 G1 期。 另外,p21 与 PCNA 结合使 DNA 复制受阻,两方面原因导致细胞生长停滞,停滞于 G 1晚期,从而抑制细胞分裂或诱导细胞发生凋亡。 Bhattacharya^〔17〕发现 p21 Set31Arg SNP与宫颈癌易感性有关联。 Roh J W^〔18〕等人认为 p21的丝氨酸等位基因携带者其发生宫颈癌的风险较大,Tian Q^〔19〕根据研究得出 p21的 31 密码子为精氨酸等位基因患宫颈癌的风险更大。

3 细胞因子基因单核苷酸多态性与宫颈癌 3.1 肿瘤坏死因子 ( tumornecrosis factor ,TNF )

人类 TNF 基因位于染色体 6p21.3区 ,可通过旁分泌途径抑制 HPV 基因转录。 Kirkpatrick等^〔20〕研究认为宫颈上皮内瘤样病变与 TNF启动子 308号密码子的多态性有关。 Deshpande等^〔21〕通过研究 341例 HPV 16阳性宫颈癌患者、 205例 HPV 16阳性对照和 241例健康对照,对 TNF - a启动子区 11个单核苷酸多态性位点进行了检测,发现有 3 个 SNP ( - 572 ,- 857与 - 863)与宫颈癌的易感性有关联。

3.2 白介素家族

IL - 18是 IL - 1配体家族的一个成员,是先天性和获得性免疫应答的一个重要调节因子。 可诱导 IFN -的产生,增强自然杀伤细胞的活性。 有报道^{〔22, 23〕}基因 IL - 18多态性可增加宫颈癌风险。

4 展望

宫颈癌作为一种病因复杂的恶性肿瘤,其复杂性源于多致病因素的诱导过程,高危型人乳头瘤感染、宿主自身遗传多态性都影响或决定着宫颈癌的演变。 而 HPV 的感染并不能使所有患者发展成为宫颈癌。 这就给人们提供了一个干预宫颈病变发生发展时机,如果在对高危人群筛查阶段、癌前病变阶段,及时作出诊断并且得到恰当治疗和规范追踪随访,则完全可以预防宫颈癌的发生发展。 近些年来,宫颈癌在遗传易感性方面的研究进展包括: (1) 基因和位点增加; (2) 多个基因、多个多态性位点联合研究; (3)基因多态性与非遗传因素的相互作用,这些因素包括吸烟等; (4)多态性与宫颈癌发生机制的研究。 宫颈癌涉及多种基因,宫颈病变进展成为宫颈癌过程涉及多个基因的变异,每一个基因在易感中效应微弱,单独研究几个易感基因的 SN P存在一定的局限。 其次,恶性肿瘤除了单个核苷酸的改变外 ,还包括突变、甲基化等复杂过程。 因此,将宫颈癌相关基因用于宫颈癌筛查,协助疾病诊断,有待于进行更深入、更大规模的研究。