谷胱甘肽硫转移酶 (GST ) 属于 II相代谢酶,能催化外源性化合物和内源性活性氧自由基与谷胱甘肽结合,形成水溶性化合物排出体外,是与毒物或致癌物的解毒代谢有关的酶类。 GSTM 1 基因是 GST-μ 的一个亚型,定位于染色体 1p13.3,有 a、 b、 0 3个等位基因型,其中 0是空白等位基因 (null),即纯合子缺失基因型。 GSTM 1 空白基因型 〔GSTM 1 (- )〕个体 GST酶活性降低或缺乏,对外来毒物的解毒能力降低,导致体内毒物积聚,从而增加机体发生癌变的可能性^{〔1, 2〕}。 目前,已有多项研究对 GSTM 1基因多态性与食管癌的关系进行了探讨,但由于人群间疾病的异质性及单个研究统计效力的局限性等因素的影响,使得结果并不一致。 本研究应用 Meta分析方法对以往研究结果进行综合定量评价,旨在探讨 G STM 1基因多态性与食管癌发病风险的关系,为人群食管癌发病风险的评价提供参考依据。

以“食管癌”与“谷胱甘肽硫转移酶 M1”、“GSTM 1”或“GST”依次分别组合为检索式,检索 1991年 1月 - 2010年 4月在中国知网 (CNK I)、万方和维普全文数据库公开发表的相关中文文献; 以“esophageal”或“esophagus”与“GSTM 1”或“GST”依次分别组合为检索式,检索 1991年 1月 - 2010年 4月在 Pubmed、 Springer、 Elesevier和 Cochrane等外文数据库公开发表的英文文献 ; 同时手工检索文献,并辅以文献追溯法收集更多相关文献。

纳入标准: (1)研究食管癌患者和正常对照个体 GSTM 1多态性的相关文献; (2) 研究类型为病例对照研究; (3)观察指标为 GSTM 1基因型的分布频数; (4) 有各基因型与食管癌危险性的 OR 值或通过数据可以计算出 OR 值; (5)在文章中如果报道了对 2个不同人群研究的研究结果,将每个人群视为 1 个单独的研究报道纳入 Meta分析中; (6)基因型分布在对照群体中符合 Hardy-Weinberg (H-W) 平衡检验。 排除标准: 对于重复报告、质量差、GSTM 1基因多态性的分布频数具体数据描述不清等文献给予剔除。

应用 Review Manager 4.2.8 和 Stata 10.0软件进行统计分析。 异质性通过 P 值和 I² 值进行评价; 若 P < 0.10,文献间存在异质性,采用随机效应模型合并分析; 若文献间无异质性,则采用固定效应模型合并分析; 效应量采用 OR 值及其 95% CI 描述,检验水平α= 0.10。 发表偏倚用 Egg er's检验进行评价。 对文献亚组进行分析,同时采取逐一剔除的办法进行敏感性分析。 H-W 平衡检验采用 χ² 检验,未作特殊说明的统计检验为双侧,检验水准为α= 0.05。

共检出相关文献 43篇,根据纳入和排除标准进行剔除,最终纳入文献 23篇,其中中文文献 12篇,英文文献 11 篇,但有 1篇文献报道了 2 个不同人群的研究结果,因此共有 24项研究包括 2 541例食管癌患者和 4 075名对照组人群进纳入 Meta分析,其中食管癌患者中鳞癌 1 755例,腺癌 273例,未确定病理分型 498例。

表 1

表 1 纳入 Meta分析文献一般特征

表 1 纳入 Meta分析文献一般特征

经异质性 检验,各 文献间 存在 异质性 (χ² = 88.13,P < 0.10,I² = 73.9% ),采用随机效应模型进行分析。 以 GSTM 1(-)为暴露因素,GSTM 1(+) 为非暴露因素,合并效应量分析结果表明,携带 GSTM 1(-) 的食管癌发病风险是非携带者的 1.33 倍 (OR = 1.33,95% CI = 1.08 ~ 1.65)。 分层分析结果显示,GSTM 1(- )与亚洲人群食管癌的发病风险有关 (OR = 1.49,95% CI = 1.11~ 1.99) ; 与欧洲人群食管癌的发病风险无关 (OR = 1.03,95% CI = 0.85 ~ 1.25 ); 未发现 GSTM 1(-)与食管鳞癌 (OR = 1.31,95% CI = 0.99~ 1.73)或腺癌 (OR = 0.96,95% CI = 0.73~ 1.25)的发病风险差异有统计学意义。

对所有纳入文献采取逐一排除的方法进行敏感性分析,结果显示,任一纳入的研究被排除后在相应的效应模型中每组 OR 值均比较接近 (1.26 ~ 1.40) ,且对 GSTM 1(-)的比例模型总体 OR 值与剔除前 OR 值无较大差异,提示纳入 Meta分析的各文献对合并效应量无影响,研究结果可靠。

经 Stata 10.0 亚组分析结果表明,亚洲组 (OR = 1.367,95% CI = 1.054~ 1.774)、限制性片段长度多态性 (RFLP ) 组 (OR = 2.351,95% CI = 1.154 ~ 4.793 )及 PCR 组 (OR = 1.172,95% CI = 1.012~ 1.356)、病理类型不清组 (OR = 1.286,95% CI = 1.055 ~ 1.568 )、样本来源混合组 (OR = 2.048,95% CI = 1.036 ~ 4.049 )医院对照组 (OR = 1.462,95% CI = 1.063 ~ 1.913 )、 样本大于 250 例 (OR = 1.233,95% CI = 1.075~ 1.414)组的 GSTM 1(-)与食管癌之间有统计学关联。

表 2

表 2 亚组 Meta分析结果

表 2 亚组 Meta分析结果

对纳入 Meta分析的 23篇 GSTM 1 基因多态性与食管癌的关系相关研究文献进行发表偏倚评价。 应用 S tata 10.0软件进行 Egger's检验结果显示,各种比例模型的 y 轴截距 95% CI均包括 0,且 P > 0.05,提示纳入的文献不存在发表偏倚,结果可信。

GST是一组多基因家族蛋白,能催化体内有亲和位点的谷胱甘肽,与致癌物结合参与肿瘤发生过程。 GSTM 1基因是其家族中的一员,其基因型的缺失可降低个体对致癌物的代谢能力,且可能增加肿瘤易感性。 本研究结果表明,携带 GSTM 1(-)的食管癌发病风险是非携带者的 1.33倍,与亚洲人群食管癌的发病风险有关 (OR = 1.49),提示 GSTM 1基因可增加食管癌的发病风险,尤其是亚洲人群中个体患食管癌的 1个危险因素。 亚组分析显示,组织学类型、种族、分子生物学技术、样本来源、样本量及对照人群的选择均有可能影响食管癌与 GSTM 1基因多态之间的统计学关联,再做相关研究时,需大样本量并明确以上因素 (如尽量选择人群为对照、更为合适精确的生物学技术等 ),避免一些混杂因素的干扰。 有研究表明,食管癌的发生是个多病因致病的过程^〔25〕,可能涉及基因与环境 (如吸烟、饮酒、亚硝胺类及霉菌摄入等 )、基因与其他基因 (如 CYP2E1、 GSTT1、 XRCC1) 的交互作用等多种因素的作用,而某一个基因甚至某一个位点的变异对最终致癌效应的影响具有一定的局限性,因此,需要更多的研究来综合论证 GSTM 1基因多态性与食管癌的发病风险。 本研究具有严格的纳入与排除标准及质量评价,结论较为客观、可信,但 Meta分析本身是在总结以往发表文献的基础上进行的分析,受到诸多条件的限制,尚具有一定的局限性。