新德里金属-β-内酰胺酶1(New Delhimetallo-β-lac tamase 1,NDM-1)是2010年发现的一种超强耐药性基因,这种基因一旦进入细菌体内将使细菌变得超级顽强,因此被称为超级细菌。携带这一基因的细菌几乎能抵御除替加环素和粘杆菌素以外的所有抗生素,甚至对碳青霉烯类抗生素也有耐药性^〔1〕。诸多研究表明,细菌耐药性的出现与变化,与抗生素的大量使用以至于滥用有关^{〔2, 3〕}。超级细菌的出现,提醒人们抗生素滥用已成为全球性的公共卫生问题,如不加以控制,其产生的后果将是人类所无法承受的。本文结合NDM-1的出现及其传播特点,对抗生素使用中引发的细菌耐药问题以及应采取的相应监管措施进行分析探讨。

研究表明,在美洲、亚洲和欧洲一些国家或地区已分离到多种携带NDM-1基因的菌株,其中主要是大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌,并主要分离自接受过手术治疗的患者,包括肾脏或骨髓移植、透析、脑梗死、烧伤、交通事故和整容手术等^{〔1, 4, 5, 6〕}。目前分离到携带 NDM-1基因菌株主要分布在印度钦奈44株、印度哈里亚纳邦26株,英国37株,印度和巴基斯坦其他地区73株^〔1〕。

由于感染超级细菌的患者大多在近1年内(发现超级细菌感染就诊前)曾在印度或巴基斯坦接受过手术治疗,因此,很多西方医学家认为NDM-1起源于印度等南亚国家,并担心其会向全球蔓延。更令人担忧的是,在印度的钦奈和哈里亚纳邦发现的病例中,大部分是通过社区途径获得携带NDM -1超级细菌的感染,表明携带NDM-1的超级细菌并不只是在医院患者中传播,也有可能在环境中扩散,甚至有些菌株会引起暴发^〔1〕。目前,中国还未发现超级细菌感染病例,但随着经济全球化和国际航空旅游业的兴起,人类大规模的空中旅行和迁移,会使细菌在不同国家和各大洲间迅速传播^{〔7, 8〕},因此,并不能排除携带这种细菌的感染者通过国际旅游等途径,在中国境内引起传播。

超级细菌传播特点表明,手术后或重症、外伤等患者,由于使用大量抗生素预防性抗感染,使细菌产生耐药或耐多药。国内文献显示,住院手术患者中使用抗生素者占60.5%,平均使用时间11.8 d;联合使用2种抗生素者占41.3%^〔9〕;重症监护室(ICU)的细菌耐药率明显高于非ICU病房^〔10〕,表明超级细菌的出现与长时间大量使用抗生素密切相关。

自20世纪初叶英国科学家亚历山大·弗莱明发现青霉素,人类开辟了抗生素时代,从此许多感染性疾病得到了有效控制^〔11〕。然而,青霉素广泛应用不久,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)就取代链球菌成为医院感染的主要菌株^{〔12, 13〕}。

近年来,随着抗生素特别是广谱抗生素的大量使用,耐药菌株不断出现,细菌耐药问题日益突出。国外研究表明,产β -内酰胺酶在南美与部分欧洲国家已成为肠杆菌科细菌耐药的主要原因,美国肠杆菌科细菌产超广谱􀀁-内酰胺酶(ES-BLs)占0%~25%,耐头孢他啶肺炎克雷伯菌为5%~10%;欧洲国家耐头孢他啶肺炎克雷伯菌为20%~40%,其中法国 > 40%,中国台湾、香港地区达5%~10%。同样,革兰阳性菌发展情况非常惊人,葡萄球菌耐药的发展堪称细菌耐药典型,世界各国MRSA分离率范围为1%~80%,2002年,美国甚至已有耐万古霉素金黄色葡萄球菌的报道^〔14〕。其他如耐青霉素肺炎链球菌、耐大环内酯类革兰阳性菌、耐喹诺酮类大肠埃希菌、耐万古霉素肠球菌等,已在不同地区、不同环境威胁着人类的健康^{〔15, 16〕}。

中国目前细菌耐药状况也非常严重,20世纪70年代,在上海医院检测到的MRSA只有5%,2006-2007年Mohnarin监测结果显示,MRSA检出率高达61.6%^〔17〕。其他如淋病奈瑟菌对青霉素、四环素、环丙沙星的敏感率均< 10%;大肠埃希菌对第一、二代头孢菌素的耐药率在65%左右,对氟喹诺酮的耐药率> 70%;铜绿假单胞菌对氨曲南和左氧氟沙星耐药率达30%~40%;鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率为 30%等^〔18〕。而且,肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性菌、金黄色葡萄球菌等多种病原菌被称为社区获得性肺炎 (CAP)致病菌^〔19〕,说明部分耐药菌主要在社区内蔓延和传播。

全世界各国都存在滥用抗生素现象,其中以亚洲情况最为严重,我国则是重中之重^〔20〕。导致抗生素滥用的原因是多方面的,医院与医生、患者及其家属、药厂与经销商,以及缺乏专门的监管机构和完善的监管措施等都与之有关。(1)医院追求利益最大化,使新型、昂贵、广谱抗生素的使用频度逐年增加。调查结果显示,药品收入在国内各家医院总收入中占近50%,远远高于国外20%~30%的平均水平,其中又以抗生素所占比重最大,已连续多年销售总额排名第一^{〔20, 21〕}。同时,虽然2004年卫生部发布了抗生素使用指南,但仍有很多医生不能正确掌握合理使用抗生素的原则和方法,为了迎合患者及家属的心理,避免医患关系紧张,将抗生素作为安慰剂使用,或者不严格区分抗生素与消炎剂、抗菌药的作用,选用抗生素或联合用药不科学,无指征预防性用药,无规律用药,频繁更换使用抗生素.频繁更换药物,易使细菌产生对多种药物的耐药性,不适当应用广谱抗生素等,不但不能彻底杀灭病原菌,反而会促使病原菌产生耐药性。目前,虽然很多大型医院建立了药物敏感性监测实验室,但仅是针对本医院指导临床用药,以提高疗效为目的。(2)很多患者及其家属认为抗生素是万能药,而且误认为价格越贵疗效越好,新药一定优于老药,习惯性地使用广谱抗生素或要求医生使用抗生素,加剧了抗生素的不合理使用及滥用,文献显示,2007年国内医院儿科抗生素使用率高达90%^〔20〕。(3)抗生素不断增长的市场需求以及细菌耐药谱的增加,促使抗生素改良换代,新型抗生素不断问世,为了获取更多利益和市场份额,抗生素生产企业竞争激烈,往往通过采取不正当的手段来推销新型抗生素的使用面和使用量^〔12〕。(4)中国虽然于2004年和2009年分别颁布了《抗生素临床应用指导原则》及《关于进一步加强抗菌药临床应用管理的通知》,但没有地区性甚至全国性的能覆盖到社区卫生服务中心的抗生素使用与细菌耐药监测网络,更缺乏专门的监督机构及完善的监管措施,滥用抗生素的现象并没有得到实质性的改变。国家食品药品监督管理局规定,从 2004年7月1日起,抗生素必须凭处方购买,但目前仍然可以在药店随便买到抗生素药品,致使抗生素市场泛滥^〔19〕。

抗生素滥用并不是某一个人或某一机构的责任,而是需要全社会所有人共同努力才能消除的人类安全隐患。针对上述原因及NDM-1的出现可能带来的公共卫生危害,提出以下控制措施。(1)医生务必严格按规定用药。在抗生素使用过程中,必须严格掌握适应症,使用前应尽可能进行病原学检查及药敏试验,根据患者病情和抗生素本身特性,合理选择药物和制定疗程、给药途径和给药间隔等^〔20〕,同时医生要耐心做好患者及家属的解释工作。(2)必须建立一个全国性的能覆盖社区及各大小医院的大型细菌耐药监测网络及信息上报系统。NDM-1的出现及细菌耐药可能引发的公共卫生问题已经摆在我们面前,各地区卫生行政部门应高度重视,像对待艾滋病等重大传染病一样对待细菌耐药问题,建立由疾病预防控制机构提供技术支持,覆盖社区和医疗单位的耐药监测网络,进行耐药监测信息采集和上报。(3)应有专门的机构负责对抗生素销售、使用实行监督管理。政府虽然已经制定了控制药物的有关法规,但没有明确职责,也没有专门的机构保证确实执行。因此,在不断完善法律法规的同时,还应对生产厂家、药店、诊所及各大小医院在抗生素的销售、使用时实行经常性的卫生监督,对违反规定的可采取一定的法律手段来制止。(4)大力进行宣传教育。可通过广播、电视、报纸、期刊等大众媒介进行合理使用抗生素的宣传和教育,要让普通老百姓知道,抗生素并不是越贵越好,也不是越新越好,使用抗生素时一定要在医生的正确指导下进行,不要私自到药店购买抗生素。

NDM-1出现的根源在于抗生素滥用,是在人类使用抗生素的过程中逐渐进化而来的。最近有学者强调,抗生素在一些国家或地区以非处方形式的广泛使用已经给医生在抗生素使用的选择上带来了很大压力,并预测,随着NDM-1的出现,将来的问题会变得越来越严重^〔6〕。超级细菌的出现已向人类警示,滥用抗生素将加速细菌耐药的产生,促进细菌耐药的流行和蔓延,细菌耐药谱不断扩大,新型抗生素不可能随时满足临床耐药菌感染的治疗需求,最终将导致耐药菌感染流行,已经控制的传染病再度蔓延,感染患者病死率增加,耐药菌感染带来的社会经济负担日益严重^{〔22, 23〕}等诸多公共卫生危机。特别是NDM-1在印度社区患者中的出现,更提醒人们,一旦其广泛流行或者暴发,带来的后果将是灾难性的。政府、医生、患者应共同努力,从管理、教育、应用等方面入手,消除细菌耐药这一公共卫生威胁。