地方性氟中毒(简称地氟病)是由于长期生活在高氟环境中摄入过量的氟而引起的慢性全身中毒性病变，中国是地方性氟中毒流行最为严重的国家之一。氟对骨组织具有特殊的亲和力，吸收后＞90%蓄积于此。李广生等^〔1〕实验证实，给家兔经饮水投氟200mg/L，骨骼病变已十分明显，而反映各脏器功能和代谢的指标与对照组均无明显差异，心、肝、肾等组织亦未见明显坏死改变。所以，骨和牙是氟影响人体的重要靶器官。氟骨症的发病机制尚未十分清楚，骨形成和骨吸收平衡破坏，骨转换加速被认为是氟骨症发生发展的一种重要的机制。

细胞核转录因子-κB(nudear factor kappa B，NF-κB)是一类具有多向转录调节作用的核蛋白因子，广泛存在于多种组织细胞中，激活后参与免疫、应激、炎症、细胞增殖和凋亡等多种反应。NF-κB在骨关节病中的作用已有大量相关研究，但是在地氟病中的研究较少。本研究对NF-κB与地氟病氟骨症的关系研究进展做一综述，以期为氟骨症的防治提供参考依据。

NF-κB由NF-κB/Rel蛋白家族NF-κB1(p50)，NF-κB2(p52)，RelA(p65)，RelB和C-Rel5个成员以同源或异源二聚体形式组成。其中以p50/p65发现最早(也就是通常所说的NF-κB)，分布和作用最广泛，几乎存在于所有的细胞中。所有NF-κB/Rel蛋白的氨基末端均有一段由大约300个氨基酸组成的Rel同源结构域(RHD)，包括二聚体化结构域、IκB结合位点、核定位信号和DNA结合部位。

大多数细胞中的NF-κB与其抑制因子(IκB)蛋白家族成员相结合，或与其前体p100或p105相结合而滞留于胞浆中。不同的IκB抑制NF-κB/Rel二聚体的能力不同，它们与NF-κB二聚体上的RHD的氨基酸残基发生作用，掩盖NF-κB的NLS，使之停留在胞质而抑制NF-κB核易位，以无活性的IκB/NF-κB复合物形式存在。当细胞受到外界因素刺激时，IκBa发生白身磷酸化并迅速降解，NF-κB和IκBa解离，NF-κB即以二聚体的形式进入核内与特定基因启动子结合启动细胞因子转录^〔2〕。

IκB激酶(IKK)为一个大的蛋白激酶复合体，包括3个亚单位，即具有催化活性的IKKa(IKKl)、IKKB(IKK2)和一个有调节功能的IKKγ(NEMO，IKKAP)。IKKa和IKKB都能催化IκB，但磷酸化位点有所不同，IKKa可以使IκBa上的Ser32和Ser36磷酸化，而IKKβ不仅可以使IκBa上的Ser32和Ser36磷酸化，还能使IκBβ上的Serl9、Ser23磷酸化。IKKγ虽然没有催化活性，但IKK的活性依赖于IKKγ亚单位的完整性。其中，IκBa的磷酸化、水解是此类信号转导的特征^〔3〕。

外界环境中许多因素均可引起NF-κB信号转导通路的激活，研究证明主要经过经典途径和旁路途径^〔4〕。经典途径是指p65/p50与IκB结合成的三聚体的活化，而旁路途径主要是指含有p100或p105的二聚体的NF-κB的激活^〔5〕。此外，还有研究发现NF-κB的另一个激活途径p38-CK2-IκBa^〔6〕，多为紫外线刺激所致。NF-κB的激活的调节包括正反馈调节和负反馈调节^〔7〕。细胞外信号刺激引起NF-κB的激活可以增加细胞内的激活因子的表达增加，如细胞因子TNF和IL-1等的表达增加，这些因子又反过来激活NF-κB^〔8〕。NF-κB的负反馈调节主要通过p105及IκBa执行，发生核易位的NF-κB与前两者的位点结合后增加p105及IκBa的表达。p105的增加导致p50二聚体增加，后者可竞争DNA结合位点降低NF-κB介导的效应。此外，IκBa进入核内使NF-κB从其DNA上解离下来，促使NF-κB重新回到细胞质中^〔9〕。

NF-κB的抑制剂二硫代氨基甲酸咯咯烷(PDTC)是一种抗氧化剂，能特异性的抑制NF-κB的激活。其主要通过抑制NF-κBp65亚单位，或抑制IκB的降解，减少NF-κB的核易位来抑制NF-κB的活性^〔10〕。

NF-κB可能通过参与破骨细胞的分化、活化及功能发挥，来影响骨重建的平衡，从而在氟骨症的发生发展中起着关键作用。1997年以来，国外多个研究组相继发现了骨保护蛋白(osteoprotegerin，OPG)、NF-κB受体激活因子(receptor activator for nuclear factor kappa B，RANK)和它的配体RANKL，三者在调节骨组织的生理活动时组成了一条环路，RANKL-RANK-OPG轴是影响破骨细胞分化、发育、调节其功能唯一的、最终的途径^〔11〕。它的发现，使骨关节相关疾病的研究取得了突破性的进展。成骨细胞前体细胞上表达的RANKL，可与破骨细胞前体细胞上的RANK结合，促进破骨细胞分化和成熟，进而启动骨重塑;同时，成骨细胞还表达OPG，它作为一个诱饵受体一方面可与RANKL竞争性的结合RANK，抑制破骨细胞的生成和成熟，促进破骨细胞凋亡;另一方面通过接触临近的成骨细胞促进骨形成。OPG-RANK-RANKL调节轴是骨吸收和骨形成保持动态平衡的关键。氟可通过改变OPG和OPGL相对表达的水平影响骨吸收的程度^〔12〕。RANKL是目前发现的唯一具有诱导破骨细胞分化、发育、发挥功能的因子。经由RANK介导，RANKL信号通过几个不同的途径转导^〔13〕，它们分别是Src、IKK和MAPK途径，但其通过哪一条途径诱导破骨细胞分化尚不十分清楚。RANKL与RANK结合后，受体复合物中的RANKTRAF6-转化生长因子β诱导型激酶1(TAKl)使IKK括化，导致κB抑制蛋白激酶磷酸化而激活细胞核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)，NF-κB可能参与破骨细胞分化、活化及功能发挥。有研究发现，RANKL促进破骨细胞前体分化需要表达NF-κB^〔14〕。孙远明等^〔15〕体外培养细胞破骨样细胞，给予不同浓度的氟化钠，发现NF-κB的表达随浓度的升高而减弱，且有剂量依赖关系。

凋亡是细胞死亡的特殊形式，由体内外某些因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞主动性死亡方式，在细胞的形态和结局方面有特征性的改变。细胞的凋亡与细胞的增殖、生长、分化一样，是生长发育的一种过程。有关细胞凋亡的发生机制非常复杂，可能是多基因参与调控，受多种促进因素和抑制因素共同作用的结果。目前认为，氟对骨细胞的作用是双向的，即调节细胞的增殖和凋亡。低氟刺激细胞增殖，高氟可以诱导细胞凋亡^〔16〕。研究结果表明，过量氟对组织的损伤不仅与氟诱导的脂质过氧化作用有关，还与其引起的细胞凋亡有关^〔17〕;氟可以诱导人成骨样细胞株0S-732细胞发生凋亡，并呈现剂量依赖性^〔18〕。

同时，NF-κB信号途径和细胞凋亡有密切的联系。其参与的凋亡的基因转录调控，具有抑制细胞凋亡和促进细胞凋亡的双向作用^〔19〕。到目前为止，研究发现NF-κB的活化能上调凋亡蛋白抑制剂(cIAP-1、cIAP-2)和TRAF-1、TRAF-2表达，抑制细胞凋亡^〔20〕。Campbell等^〔21〕研究则发现NF-κB可通过抑制抗凋亡基因的表达而使细胞发生凋亡。Chen等^〔22〕发现，NF-κB亚单位的种类及数量在细胞凋亡中起着决定性的作用，当p65(RelA)过表达时，发生凋亡抑制;当c-Rel表达增加时，则促进凋亡的发生。NF-κB信号通路在地氟病中是起抗凋亡还是抑制凋亡作用，是否与NF-κB的亚型及数量有关，其具体机制有待进一步研究。

目前NF-κB信号转导通路在各类疾病中的研究进展迅速，且NF-κB在细胞凋亡中起重要作用，有望成为调控细胞凋亡的关键通路之一;而地氟病中氟对骨细胞的作用是双向的，即调节细胞的增殖和凋亡。深入研究NF-κB信号转导通路与氟骨症细胞凋亡的关系，探讨其上游和下游的各种调节因子所起的作用;是否由于调节破骨吸收而影响成骨形成;恰当地应用PDTC抑制NF-κB的活性等问题，对地氟病氟骨症的发病机制及预防、治疗具有重要意义。