大豆异黄酮(soybeanisoflavones，SI)是大豆中一类重要的非营养素成分，包括大豆素(daidzein)、染料木素(genistein)和黄豆黄素(glycitein)。大豆异黄酮具有多种生物活性，如雌激素样作用、抗雌激素样作用、抗氧化和调节细胞周期等作用^〔1〕，因其具有显著的防癌抗癌效果而倍受关注。本研究将近期有关大豆异黄酮抗癌防癌机制方面的研究作一综述。

大豆异黄酮具有与雌激素相似的分子结构与分子量，主要与雌激素受体β(estrogenreceptor-β，ERβ)相结合，可发挥雌激素和抗雌激素作用。一般大豆异黄酮的雌激素作用很弱，仅为雌二醇的10^-5～10^-3倍;而高剂量的异黄酮可以作为雌激素的拮抗者，如其浓度为雌激素的100～1000倍时，异黄酮可以有效与哺乳动物体内的雌二醇竞争，与雌激素受体(ER)结合，从而减轻雌激素的促细胞增殖作用，降低与雌激素有关的癌症发病危险^〔2〕。另外，染料木素可增加性激素结合球蛋白(sexhormonebindingglobulin，SHBG)的合成，Crisafulli等^〔3〕将60名已绝经的女性分为干预组和对照组进行双盲实验，干预组每人每天摄入54mg染半木素，对照组给予安慰剂，6个月以后检测SHBG，结果表明干预组SHBG水平明显高于对照组，SHBG可与体内游离的性激素结合，其结合量的增加将减少血浆中性激素的活性浓度，从而降低性激素水平。

雄激素受体结合雄激素后可活化形成雄激素受体激活物，雄激素受体激活物，雄激素受体激活物与靶基因上的雄激素应答元件(androgenresponsiveelement，ARE)结合可调控靶基因前列腺特异抗原(prostatespecificantigen，PSA)的转录^〔4〕;该雄激素受体信号通路正是通过调节PSA的转录而参与前列腺癌的发生发展。研究表明^〔5〕，染料木素可以通过对雄激素调节而影响PSA的表达，即染料木素在低浓度时(＜10mol/L)下调雄激素受体表达，并减少雄激素受体激活物与核蛋白上的ARE结合，从而抑制位于雄激素依赖性前列腺癌细胞(LNCaP)上的PSA的转录和表达，诱导前列腺癌LNCaP细胞凋亡。

大豆异黄酮对体外培养细胞的细胞周期有干扰作用，可使细胞周期阻滞在G₁期和G₂期^〔6〕。肖硕等^〔7〕将5×10^-5mol/L的染料木素作用于去雌激素处理的乳腺癌MCF-7细胞，结果显示细胞周期阻滞于G₀/G₁期，S期细胞分布比例低于对照组，进而抑制细胞DNA合成。还有研究发现^〔8〕，染料木素通过下调与细胞增殖和细胞周期相关的基因，如细胞周期蛋白B(cyclinB)、人细胞分裂周期基因2(cdc2)、细胞周期调控因子25A(CDC25A)、转化生长因子-β(TGF-β)和ki67基因等，同时上调p21WAF1蛋白而将癌细胞阻滞在G₂/M期，抑制癌细胞的生长分化。

细胞凋亡是一个多基因参与的复杂生命过程。1994年，Reed等^〔9〕确认了细胞凋亡抑制基因蛋白Bcl-2为一个重要的细胞凋亡调节家族蛋白，该家族基因通过抑制肿瘤细胞凋亡、延长肿瘤细胞生命周期而促进肿瘤组织的生长。Bax蛋白属于Bcl-2家族，但其作用与Bcl-2相反，并对Bel-2的功能有重要调节作用。Bax和Bcl-2构成一对负反馈调节因子，二者的平衡是决定细胞死亡或存活的重要因素，因此Bax/Bcl-2蛋白表达比例有重要的生理意义^〔10〕。研究显示，染料木素能够在肿瘤细胞中减少Bel-2蛋白表达的同时，增加Bax的表达，从而Bax/Bcl-2蛋白表达比例明显增大^〔11〕。另外，肿瘤抑制基因p53是诱导肿瘤细胞凋亡的一个重要调节因子，功能性的p53可以下调Bcl-2。Leung等^〔12〕用25和50μmol/L的染料木素处理乳腺癌MCF-7细胞，结果发现p53蛋白量增加，而后p53通过活化Bax诱导乳腺癌细胞凋亡。还有研究显示，在人的肝癌细胞、胃癌细胞、乳腺癌细胞中TGF-β通过活化Caspase-3、抑制蛋白酶，上调Bax、下调Bcl-2蛋白和HER-2/neu基因实现诱导细胞凋亡过程^〔13〕。

肿瘤组织的存活、生长和血管有密切关系，染料木素已经被证明可以减少肿瘤组织中血管的生成，从而抑制肿瘤细胞生长。有研究发现，染料木素处理的前列腺癌PC-3细胞、人乳癌细胞MDA-MB-231、肾细胞癌中，血管内皮生长因子(VEGF)表达下调，而VEGF是目前发现的正调节因子中比较重要和特异的促血管内皮细胞生长的细胞因子，在正常生理条件下在部分组织细胞并不表达VEGF，但几乎所有癌变的细胞均表达分泌VEGF^〔14〕。另外，染料木素还能下调其他促进血管生成因子，如基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、尿激酶型纤溶酶原激活化剂受体(uPAR)、碱性纤维母细胞生长因子(BPGF)、溶血磷脂酸(LPA)、转化生长因子-p2(TGF-D2)、凝血酶敏感蛋白-1(TSP-1)、碱性成纤维细胞生长因子(FGF)和蛋白酶激活受体-2(PAR-2)的表达，并且上调抑制血管生成因子、结缔组织生长因子和结缔组织组织激活肽的表达^〔15〕，从而阻止了肿瘤细胞进一步转移和浸润。此外，Shon等^〔16〕研究发现，染料木素乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231细胞中均可以抑制与血管生成有关的细胞色素P450亚酶1A1(cYPlAl)酶的活性，从而有助于防止血管生成，抑制癌细胞的浸润。

NF-κB是一种多向性、多功能的核转录因子，并且是介导细胞内信号传递最重要的核转录因子。大多数学者^〔17〕公认的是NF-κB可由磷酸化的IκBα(inhibitorofNF-κBalpha)蛋白活化，IκBa是NF-κB的抑制因子，IκBa蛋白在胞浆中与NF-κB结合形成复合物，抑制NF-κB进入细胞核发挥转录激活作用。当细胞受到某些刺激时，IκBα第32和36位丝氨酸发生磷酸化，随后IκBα被泛索化而降解，IκBa的降解使得NF-κB．IκBα复合体解离，从而允许游离的NF-κB迁移到细胞核内调节四类靶基因的表达:免疫与炎症调节基因、促进细胞增殖基因和抗凋亡基因，从而在调控机体免疫应答、炎症反应、细胞分化和生长、细胞粘附和凋亡过程中发挥重要作用。实验发现，在前列腺癌细胞和乳腺癌细胞中，50μmol/L的染料木素就能明显抑制NF-κB与DNA结合的活性^〔13〕。Sarkar等^〔18〕用TNF-α刺激PC-3细胞后产生了大量的磷酸化IκBa蛋白，再用染料木素处理后发现磷酸化IκB蛋白的数量减少，进一步研究发现，染料木素阻止了p55和p65的核易位，进而引起IκBa蛋白的磷酸化。所以推测其抑制NF-κB通路的机制是染料木素阻止了p55和p65的核易位，从而抑制IκBa蛋白的磷酸化进而阻止NF-κB向细胞核内转移与它的目标DNA结合，进而进行目标基因的转录，最终抑制细胞生长、活化直至诱导细胞凋亡。

MAPK在基因表达调控和细胞质功能活动中心发挥关键作用，MAPK传导通路采用高度保守的三级激酶级联传递信息:细胞外的刺激激活MAPK激酶(MAPKkinasekinase，MKKK)，接着激活MAPK激酶(MAPKkinase，MKK)，然后激活MAPK。MAPK家族包括:p38MAPK、细胞外信号调节蛋白激酶(extracellularsignal-regulatedkinase，ERK)、c-junN末端激酶(C-JllnN-terminalkinase，JNK)又称为应激活化蛋白激酶(stress-activatedproteinkinase，SAPK)、ERK3、大丝裂素活化蛋白激酶-1(bigmitogen-activatedproteinkinase1，BMKl/ERK5)、ERK-7、New样激酶(NLK)和ERK8等8个亚家族，这些亚族组成多条通路。目前在哺乳动物细胞中已鉴定出4条MAPK通路:(1)ERK通路;(2)JNK/SAPK通路:(3)p38MAPK通路;(4)ERK5/BMKl通路。MAPK通路可以活化NF-κB，并且可以促进血管内皮细胞增殖和新血管生成，加速肿瘤组织的生长^〔19〕。近年来研究表明，染制木素可以调控MAPK通路中的分子，如Li等^〔20〕研究发现，染料木素以剂量依赖的方式抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞中ERK5的水平，从而抑制细胞生长和诱导细胞凋亡。另外还有研究显示，在染料木素处理的前列腺癌细胞中，由染料木素抑制了p38MAPK的活化，进一步抑制了由p38MAPK调控的基质金属蛋白酶-2(matrixmetalloproteinasetype2，MMP-21的表达，而MMP-2与癌细胞浸润密切相关，从而减少癌细胞的浸润和转移。

综上所述，大豆异黄酮诱导抗癌防癌的作用主要通过以下机制来实现:(1)激素样作用，大豆异黄酮能抑制一些激素依赖性肿瘤，如乳腺癌和前列腺癌等肿瘤细胞的增殖。(2)调节相关蛋白和因子，如调控细胞周期蛋白、细胞凋亡蛋白的表达，调控一些与肿瘤发生发展有关的因子表达，从而干扰细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤的发展。(3)调控相关信号传导通路，如抑制MAPK通路中p38MAPK的活化，减少NF-κB通路中磷酸化IκB蛋白的合成等。

目前，以上机制多数是在体外细胞或体内动物实验基础上获得的，而人体是个复杂的机体，因此还需进行进一步研究，为将来大豆异黄酮临床应用提供更全面、更科学的依据。