胎儿对于母体来说是一个同种异体移植物,携带来自父本的主要组织相容性复合体分子,但它却不会遭到母体免疫排斥,其具体机制尚不十分清楚。研究表明,在妊娠子宫中出现大量自然杀伤(natural killer,NK)细胞的聚集,与大多数外周血成熟NK相比,它们有特殊的表型和功能,很可能对胚胎的正常植入和母胎界面的免疫平衡维持起重要作用^{〔1, 2〕}。据报道,子宫自然杀伤(uterus natural killer,uNK)细胞的数量和功能失调与病理性妊娠关系密切^{〔3, 4〕}。本研究对uNK细胞的特征、生理功能及与妊娠关系的最新进展作一综述,为研究病理性妊娠的发病原因和机制提供思路。

妊娠期子宫中最主要的淋巴细胞是一种NK源性的大颗粒淋巴细胞,约占其淋巴细胞总量的70% ^〔5〕,称为子宫自然杀伤细胞,主要在妊娠期前3个月分布于母体与胚胎接触的底蜕膜。uNK细胞中90%细胞为CD56^bright CD16^-亚型,所以 uNK细胞更倾向于是一种分泌细胞因子的细胞群。非孕子宫内膜uNK细胞数目增殖期较少,排卵后迅速增加,在分泌中后期达到高峰。若妊娠成功,uNK细胞数量会继续增加直到妊娠后的第3个月达到最高峰,然后到妊娠中期后下降^〔6〕。 目前研究认为uNK细胞起源于骨髓,妊娠时uNK前体细胞直接来自脾脏,在激素的调控下募集到子宫,再与滋养层细胞等基质细胞相互作用增殖分化成为uNK细胞,在这一过程中孕酮、催乳素及白介素15(IL-15)等细胞因子均发挥了非常重要的作用^{〔7, 8, 9〕}。

uNK细胞表面的抑制性受体与主要表达在胎儿滋养层细胞表面的非经典人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)Ⅰ类分子(HLA-C,E,G)结合可介导抑制信号,维持母体免疫耐受,使胎儿免受母体免疫系统排斥^〔10〕。uNK细胞表面抑制性受体主要包括杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIRs),淋巴细胞NKG2A受体和免疫球蛋白样转录体-2(ILT-2)。 KIRs包含抑制和活化2种类型,抑制型包括KIR2DL和 KIR3DL。目前人们在uNK细胞上只发现了KIR2DL,且 KIR2DL4的配体是人类白细胞抗原G(HLA-G)。HLA-G是母胎界面滋养层细胞所特有的,有研究表明,HLA-G与 KIR2DL4结合抑制其活性,形成母体对胎儿的免疫耐受^〔1〕。 但也有文献报道,HLA-G对uNK细胞的作用主要在于调节其细胞因子和血管生长因子的分泌,激活uNK细胞,对蜕膜化和胚胎植入发挥正面作用^〔11〕。uNK细胞也表达活化受体 KIR2DS,它可识别HLA-C,但由于抑制性的KIR对HLA-C的亲和力远高于活化性,使得活化性没有体现,保证uNK细胞处于杀伤抑制状态。NKG2A是C型凝集素抑制性受体,它的配体主要是HLA-E,通过与抑制性受体NKG2A/CD94相互作用,传递抑制信号,阻止uNK细胞杀伤附近的组织细胞。ILT- 2主要识别HLA-G在内的HLAⅠ类分子,抑制uNK的杀伤功能。

为保证胎盘形成和胚胎发育的正常进行,妊娠期子宫内组织结构发生一系列改变^〔12〕,其中一个重要的特征是滋养层细胞的侵入。在囊胚泡植入到子宫内膜之后,滋养层继续侵入子宫内膜直至它们到达螺旋动脉,然后螺旋动脉重铸开始,血管直径增加,创造出高血流低阻力的空间^〔4〕。增加的血流量是胎儿正常发育所必需的,若血管重铸受损,则会对胎盘形成和胚胎发育造成不良影响。uNK的数量随月经周期变化,它在分泌期和分泌晚期分泌多种血管生成因子,包括血管内皮生长因子、胎盘生长因子和血管生成素^〔13〕。这些细胞因子可影响螺旋动脉血管稳定,可能导致先兆子痫的发生。

母体蜕膜细胞可分泌大量细胞因子,调节母胎界面的免疫和内分泌功能,uNK细胞在其中也发挥重要作用。正常妊娠情况,蜕膜主要产生Th2型细胞因子^〔14〕。uNK细胞可分泌白血病抑制因子、克隆刺激因子-1等促进胎盘合成绒毛膜促性腺激素,绒毛膜促性腺激素可诱导卵巢生成孕酮,孕酮又可诱导Th0型细胞转化为Th2型细胞并分泌Th2细胞因子,抑制细胞免疫。

uNK与妊娠关系紧密,妊娠时募集到子宫激素微环境的 uNK,其表型和功能都与外周血成熟NK有较大差异。它通过表达抑制性受体与滋养层细胞表面配体结合维持母胎界面免疫耐受,还分泌多种细胞因子参与母胎界面血管重铸和 Th1/Th2细胞因子网络平衡。因此,uNK对妊娠的正常维持起至关重要作用,研究uNK与妊娠的关系,探讨由uNK状态和功能异常引发的病理性妊娠的机制,为从免疫学角度理解妊娠过程、解释病理性妊娠提供了新的思路,有助于病理性妊娠免疫治疗的研究。