耐多药肺结核(MDR-TB)是指耐异烟肼和利福平2种以上抗结核药物的结核分支杆菌引起的结核病,具有治疗时间长、难度大、费用高、治愈率低、死亡率高等特点,而且是结核病重要传染源。世界范围内初始耐多药率中位数为1.2%,获得性耐多药率中位数7.7%,据世界卫生组织估计,每年新发现30~60万耐多药结核病人,全世界有大约100万耐多药结核病患者^〔1〕。中国是全球22个结核病高负担国家之一,结核病耐药情况突出。现对国内外耐多药肺结核治疗现状进行综述,为耐多药肺结核控制提供依据。

MDR-TB的治疗以药物敏感试验结果为依据,选择新药、敏感药,以增加第一线抗结核药物和第二线抗结核药物的数量组成化疗方案为准则。MDR-TB的治疗必须使用4~6种有效的或相近有效的药物,包含一种氟喹诺酮类药物和注射药物。注射药物至少使用6个月,治疗痰培养转阴后必须持续18个月^〔1〕,药物应该1次/d或6次/周服用,强化期≥3个月,总疗程≥21个月。世界卫生组织关于MDR-TB化疗方案的必需药品^〔2〕,可以被分成3种类型:注射剂、氟喹诺酮、口服抑菌剂^〔1〕,一种经典的化疗方案应该包括每种类药物中的一种药物。世界卫生组织颁布的.处理耐药结核病的指导原则.中,建议MDR-TB治疗方案如下:(1)耐异烟肼、利福平者:3THOEZAK (SM/KM/CPM)/18THOE(P)。强化期用丙硫异烟胺、氧氟沙星、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、阿米卡星(或链霉素或卡那霉素或卷曲霉素)治疗,1次/d,共3个月;巩固期用丙硫异烟胺、氧氟沙星、乙胺丁醇(或对氨基水杨酸钠)治疗,1次/d,共18个月。(2)耐异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素或不耐链霉素者:采用3THOCS (P) ZS (KM/AM/CPM)/18THOCS (P)治疗方案,即强化期用丙硫异烟胺、氧氟沙星、环丝氨酸(或对氨基水杨酸钠)、吡嗪酰胺、链霉素(或卡那霉素或阿米卡星或卷曲霉素)治疗,1次/d,共3个月;巩固期用丙硫异烟胺、氧氟沙星、环丝氨酸(或对氨基水杨酸钠)1次/d,共18个月。方案中可用左氧氟沙星(LVFX)替代氧氟沙星(OFLX)。(3)未获得药物敏感试验结果前可参用方案3THZOS (KM/AK/CPM)/18THO,即强化期用丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、氧氟沙星、链霉素(或卡那霉素或阿米卡星或卷曲霉素)治疗,1次/d,共3个月。巩固期用丙硫异烟胺、氧氟沙星治疗,1次/d,共18个月;或采用3THOEZSM (AK/KM/CPM)/18THOE(P)方案,即强化期用丙硫异烟胺、氧氟沙星、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素(或卡那霉素或阿米卡星或卷曲霉素)治疗1次/d,共3个月。巩固期用丙硫异烟胺、氧氟沙星、乙胺丁醇(或对氨基水杨酸钠)1次/d,共18个月。化疗是MDR-TB治疗中不可缺少的部分,目前我们国家 MDR-TB的化疗也是根据患者的药敏试验结果制定个性化的化疗方案,研究者根据药敏试验利用不同药物进行临床效果观察分析,如分别采用含有氟喹诺酮类药物中的左氧氟沙星或氧氟沙星的不同化疗方案进行临床效果观察,针对患者本身的不同情况制定最佳化疗方案^{〔3, 4〕}。

MDR-TB的外科手术治疗现在很受重视,在外科手术的基础上,正确选择手术前后抗结核药物对于MDR-TB的治疗有很大帮助,可以达到较好的治疗效果。耐多药肺结核空洞内合并曲霉菌感染伴反复咯血、同侧肺合并支气管扩张、肺大疱或自发性气胸等是选择外科手术治疗的标志。有肺叶切除、复合型肺切除、全肺切除手术方式,根据不同的症状选择不同的术式^〔5〕。

介入治疗是指在X线、超声波或CT等引导下经气道或创口将导管或针等插入肺部病灶局部,注入药物或采取微波、激光等烧灼治疗,有经气道介入治疗和经皮肺穿刺介入治疗2种方法。临床上用纤支镜经气道局部注入药物对MDR-TB的治疗越来越适用。经皮肺穿刺介入治疗需要在 X线胸片及胸部CT片上空洞所在的部位确定穿刺部位和深度,其技术要求较高,限制了临床应用^{〔6, 7〕}。

萎陷治疗是指采用充填或空气注入2层胸膜或横膜与腹膜间,降低胸腔负压,牵引或升高横隔,使肺脏萎缩的疗法。有胸腔内充填法、人工气腹疗法、人工气胸疗法^〔6〕。

结核菌属细胞内寄生菌,结核病的免疫包括细胞免疫和体液免疫,其免疫学特征是细胞免疫功能低下和体液免疫功能增强。细胞免疫功能低下表现为机体抵抗力降低,导致肺部病变长年不愈,痰菌持续阳性,最终形成MDRTB。临床上经常采用免疫增强剂如:左旋咪唑、转移因子、胸腺肽等来增强机体免疫力,在症状改善、病灶吸收、空洞闭合、痰菌转阴等方面有明显效果^〔8〕。

近年来中药药理研究证明,很多中药具有较强的抑制结核杆菌作用。如百部、黄苓、白芨、白芍、虫草、夏枯草、黄连、黄柏、地榆、鱼腥草、地骨皮、白果等。用抗痨化学药物治疗的同时用中药,大大增加疗效^〔9〕;且中药制剂可以调节患者的身体功能,增强身体免疫力,能在一定程度上促进MDR-TB的治愈,如黄芪、党参、百合、沙参、麦冬均可提高或调节机体免疫功能,而当归、丹参等活血化瘀药可改善机体的微循环^〔10〕。

WHO推荐的注射剂按照副作用以升序排列如下:链霉素、卡那霉素或阿米卡星、卷曲霉素、紫霉素。阿米卡星是一种广谱高效氨基糖苷类抗生素,对结核分枝杆菌有较强的抗菌活性,对巨噬细胞内外求全责备的结核杆菌具有较强杀菌、抑菌作用。还有抗生素后效应,左氧氟沙星、力克肺疾、吡嗪酰胺、乙胺丁醇之间无交叉耐药性,联合应用具有较强杀菌和抑菌作用^〔4〕。氟喹诺酮药物是 MDR-TB治疗必需的药物,特别是对氧氟沙星的耐药可能用来预示消极的治疗效果^{〔11, 12〕}。其他的研究发现左氧氟沙星比氧氟沙星更有效^〔8〕,因左氧氟沙星是目前抗菌谱较广的氟喹诺酮药物,由于结核杆菌是巨噬细胞内寄生菌,而氟喹诺酮类药物可以深入巨噬细胞内较好地发挥细胞内杀菌作用。所以左氧氟沙星无论对细胞内还是细胞外都有较好的抗结核作用,与其他抗结核药物联用具有更大杀菌活性,在痰转阴率及速度方面也优于氧氟沙星。且在胃肠道吸收,半衰期较长,组织渗透性好,分布容积大,不良反应相对小,药物浓度渗透在肺组织内较高,具有疗效高、不良反应少,安全性高等特点^{〔13, 14〕}。世界卫生组织将氟喹诺酮类药物按照治疗MDRTB的疗效以降序排列如下:莫西沙星=加替沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星=环丙沙星。加替沙星联合抗痨药物治疗 MDR-TB时,在促进病灶早期吸收、加快空洞闭合、加速痰菌转阴等方面具有显著疗效,且不良反应较轻,是一种治疗 MDR-TB较为理想的抗痨药物^〔15〕。MDR-TB治疗中必需口服 ≥1种抗菌药,世界卫生组织推荐乙硫异烟胺/丙硫异烟胺,因其被证明的效果和低成本被认为首选口服药,环丝氨酸是第二选择,特立齐酮被认为是环丝氨酸的替代品,尽管还没有临床证明。氨硫脲因为其严重的副作用(包括皮疹和Stevens- Johnson综合症)一直被作为最后的选择。

利用电视透视下经纤支镜内插入导管注入到空洞及病灶局部,显示出较好的效果,并无明显的并发症与副反应^〔6〕。对18例MDR-TB患者结核化疗的基础上进行环甲膜穿刺导管置留术,从导管中局部给药注入抗结核药物,药物直接作用于患处,提高了药物的作用浓度,疗效较好。此操作患者耐受性较好,不受体位限制,甚至不影响正常生活和工作^〔7〕。根据患者选择合适的手术治疗方案,在手术前后给予患者合理化疗,对较严重的MDR-TB患者是一种非常好的选择。不论介入还是手术治疗,治疗后均存在创口感染的危险,所以应该加强创口的护理工作,保证介入和手术的疗效。

萎陷治疗中人工气腹疗法较适合于胸片显示空洞膈肌无明显粘连的MDR-TB患者,该方法易于操作,不需昂贵的设备,创伤小,副作用少,无明显并发症,是治疗MDR-TB患者的一种可供选择方法,尤其适合在广大基层医院开展应用^〔6〕。

免疫调节对于结核病患者是必要的,特别是对于MDR-TB患者有很大的益处,帮助患者增强抵抗力,加快疾病痊愈。其中,微卡主要成分是从牛乳腺分离、经高温灭活得到的母牛分支杆菌菌苗,具有独特的生物、免疫学特征。母牛分支杆菌含高浓度分支杆菌所共有.型抗质,与结核分枝杆菌、卡介苗具有相似的抗原性和免疫原性,但无Ⅱ型、Ⅳ型抗原性,不会发生组织损伤反应,是一种良好的免疫调节剂。微卡可以启动辅助性T细胞1(Th1)细胞免疫反应,促使分泌各种细胞因子,活化巨噬细胞产生过氧化氢和一氧化氮而增强对结核杆菌吞噬功能及杀菌作用^〔16〕。卡介菌多糖核酸可促进免疫细胞产生白细胞介素-2(IL-2)和干扰素 -γ(IFN-γ)等Th1反应,并保留结核菌的抗原性,且卡介菌多糖核酸的不良反应低,长期使用未见肝、肾功能、血液系统不良反应,局部刺激小,病人能耐受^〔17〕。大环内酯类药物具有免疫调节、抗炎作用,抑制细菌毒力和生物膜的形成,大环内酯类抗生素有不依赖于其抗菌作用的抗炎作用,如罗红霉素等大环内酯类药物,在治疗慢性炎症过程中,通过调节机体免疫力,直接或间接抑制生物膜的形成^〔18〕,对MDR-TB的治疗同样有促进作用。

传统医学在结核病治疗中的应用非常广泛,有些药草具有抵抗结核杆菌的作用,根据中西医结合原理,合适地选用中草药可以提高身体对结核杆菌的抵抗力,大大增加化疗方案的疗效;一些药草可以调节患者身体免疫力,增强免疫力可加快患者的痊愈;一些药草还可以调节机体微循环,同样促进治疗效果。

历史上,对MDR-TB治疗的成本效益分析有所疑虑,因为相对于药物敏感结核病的治疗,MDR-TB治疗的药费昂贵得多。1996年随着绿灯委员会 (GLC)的成立这个问题得到解决。绿灯委员会是致力于通过协商降低二线药物价格的工作组,自从绿灯委员会成立以后,已经成功地将药物价格降低了99%,使MDR-TB患者能支付得起治疗费用。MDR-TB控制计划可以向绿灯委员会提出申请并且保证遵守世界卫生组织DOTS-Plus规范来获得协商价格的药物,中国已经完成了向绿灯委员会的申请工作。目前我国的抗结核药物供应还存在问题,特别是二线药物的供应问题,对有些结核病防治机构尚需等待一定的时间才能得到二线药物,这对MDR-TB的控制是不利的。

有关MDR-TB的治疗,个性化的治疗方案是根据药敏试验确立不同患者的治疗方案,但二线药物的使用不仅增加了患者的花费,且药物引起的副反应较大,使患者的服药依从性较低。需要研究安全、有效、价格低廉的抗结核药物,并通过政策文件的制定等来保证药物的持续、及时供应。同时 MDR-TB可能使艾滋病感染者迅速增加,所以在MDR-TB治疗的过程中难免有艾滋病-耐多药结核病合并感染的现象,需要培训一批能掌握这2种疾病治疗方法的医务人员,保证治疗疗效。研究证明,在对患者进行抗结核化疗的同时进行免疫治疗能起到症状改善作用,只有改善机体的内外环境,提高机体的免疫防御功能,才能从根本上防治结核^〔19〕。耐多药结核患者会产生各种心理问题,所以要对耐多药结核病患者进行心理干预,提高其心理健康水平及治疗依从性。应严格依照WHO制定的耐药结核病规划管理指南,制定正确的耐药结核控制规划,并将之完全整合到国家结核病控制规划中,同时各级相关卫生机构要在实际工作中严格遵从规划^〔20〕。