多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是一种青壮年发病的中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病,病变可累及脑、脊髓和视神经等多个部位,并有多次复发的趋势^〔1〕。85%的MS患者是以急性或亚急性的单一白质损害的神经功能障碍形式发病,即临床孤立综合征(clinically isolated syndromes,CIS),发展为临床确诊的多发性硬化(clinical definite MS,CDMS)^{〔2, 3〕}。本研究通过对某院2000-2007年诊断为CIS患者进行随访,对CIS转化为CDMS的影响因素进行分析。现将结果报告如下。

对某院神经内科2000年1月-2007年12月有住院史的CIS患者进行随访。CIS患者入选标准^{〔4, 5〕}:⑴首次发作的中枢神经系统急性或亚急性脱髓鞘病例,病变部位多为脊髓、脑干-小脑或视神经等;⑵症状持续时间≥24h,病程一般< 3个月;⑶疾病的时间演变和空间进展方面尚不能满足MS的诊断标准;⑷头颅及脊髓的核磁共振成像表现符合脱髓鞘的特征;⑸每例病人均详细回答神经系统疾病史及进行体格检查,并进行眼科检查;⑹除外其他中枢神经系统的脱髓鞘病例,不伴有发烧及明确的感染等。CDMS诊断采用 Poser制定的标准^{〔6, 7〕}。

自行设计调查表。内容包括年龄、性别、婚否、出生季节等。实验室检查主要包括乙肝表面抗原、乙肝表面抗体等。电生理检查主要包括体感诱发电位(SEP)、脑干听觉诱发电位(BAEP)、视觉诱发电位(VEP);核磁共振检查主要包括病变主要部位单发病灶与多发病灶等。查阅病历记录首次发病的临床及治疗情况包括是否用激素治疗、用激素冲击治疗的时间及疗程,是否用过静脉用丙种球蛋白等。入院时患者扩展病残状态(expanded disability status scale,EDSS)评分,是否复发,第2次复发的时间以及距上1次发病的时间(月)。

采用Epidata 3.0软件建立数据库,采用 SPSS 13.0统计软件进行Cox回归分析。以入院后确诊为 CIS为观察起始时间,以该病的复发,即CIS转化为CDMS为本次研究的终点事件(1=复发,0=未复发),观察期间疾病未复发,或由于拒绝随访、失去联系或死于其他与研究无关的原因而终止随访的患者,记作截尾数据,并以复发和截尾的时间(月)为反应变量进行Cox回归分析。

共对123例CIS患者进行随访,有48例转化为CDMS,中位复发时间为54.8个月(4.6年)。其中女性 78例,占63.4%;男性45例,占36.6%;男女比例为:1:1.73;平均年龄(36.0 ± 1.1)岁。

按入选标准0.10,剔除标准0.10进行单因素分析,性别、出生季节、年龄、婚否、职业、文化程度、身高、体重、脑脊液蛋白、影像学病灶单发与多发、首发病变部位单发与多发、首发病变部位是否累及视神经、体感诱发电位、听觉诱发电位、视觉诱发电位、首次发病是否用激素治疗、首次发病到治疗时间、首次发病用药后病情缓解的时间、入院时EDSS评分、首次发病后恢复的程度对转化为CDMS的影响均无统计学意义。病前诱因(P= 0.009,RR=2.77)、乙肝表面抗体(P= 0.066,RR=0.59)、尿酸(P= 0.007,RR=0.98)、首次发病激素治疗时间(P= 0.039,RR=0.29)、首次发病用丙种球蛋白(P= 0.016,RR= 0.42)、首次发病季节为夏天(P= 0.004,RR=3.51)对CIS转化为CDMS影响差异有统计学意义。

表 1

表 1 CIS 转化为CDMS 影响因素多因素Cox 回归分析

表 1 CIS 转化为CDMS 影响因素多因素Cox 回归分析

按α =0.05水准,将单因素分析差异有统计学意义的6个协变量引入多因素Cox回归分析。结果显示,病前诱因及首次发病季节为CIS向CDMS转化的危险因素。

本研究结果表明,年龄、性别、病变部位单发与多发等对 CIS转化为COMS的影响均无统计学意义。首次发病是否使用激素治疗、首次发病激素治疗疗程、首次发病到治疗时间等与疾病复发,差异均无统计学意义。但从复发病人中位时间显示,首次发病使用激素治疗可使复发时间推迟1年余,激素使用> 30 d较< 30 d中位复发时间明显延长,提示若增大样本数有可能得出与临床观察更接近的结果。乙肝表面抗体对 CIS患者向CDMS发展的影响差异无统计学意义,但是乙肝表面抗体阳性的患者在随访期间中位复发时间(68.9个月)高于乙肝表面抗体阴性患者的中位复发时间(33.4个月),复发风险小,其机制有待进一步证实。首次发病患者使用丙种球蛋白治疗不能认为差异有统计学意义,但临床发现使用丙种球蛋白较未使用丙种球蛋白患者CDMS的发生率减少 43%,对临床治疗有指导作用。一般认为首次发作后,恢复越完全及所需时间越短,CDMS发生的可能性越低。本研究结果显示,首次发作经治疗患者15 d内开始恢复及恢复完全者,其复发的中位复发时间延长。病前诱因和尿酸对CIS向 CDMS转化影响差异有统计学意义。关于出生季节与MS的关系,国外研究一般认为MS患者以出生在春季(特别是夏季末)多见,出生在秋季末最少^〔7〕。本研究发现,首次发病的季节以夏天发病者复发风险大,春季发病次之;秋季和冬季差异无统计学意义。