在疫苗广泛接种之前,百日咳是儿童致死率最高的感染性疾病之一。全球实施扩大免疫规划(EPI)后,百白破联合疫苗(diphtheria,tetanus and pertussis combined vaccine,DTP)免疫覆盖率提高,百日咳发病得到了有效的控制,发病率和死亡率明显下降。但过去10~20年中,全球百日咳发病率出现了明显的上升趋势,尤其在疫苗覆盖率较高的发达国家,这种现象称为百日咳重现(resurgence of pertussis)^{〔1, 2〕}。这对于控制百日咳的感染、减少发病率的全球卫生目标提出了严重挑战。许多国家在传统的基础免疫程序完成后,增加了或推荐增加1针及1针以上的百日咳加强免疫,以减少百日咳的发病^〔3〕。然而,在中国关于百日咳发病情况的监测目前还不完善,对于现行免疫程序是否会重蹈发达国家的覆辙还不确定。因此,对百日咳流行菌株、涉及的人群以及使用疫苗情况进行前瞻性和科学性的分析将有助于制定新时期百日咳的免疫规划。本文就近年来全球加强百日咳免疫控制研究进展作一综述。

几十年来,全世界婴儿免疫程序使用百日咳疫苗非常有效地预防了这一传染病。发达国家报告的发病率在疫苗接种后下降了95%~99%,百日咳病死率低于0.15%。根据世界卫生组织(WHO)^〔4〕的数据,在78%的3剂白百破联合制剂(DTP)疫苗覆盖率下,2004年全球报道百日咳发病数 236 844例,而2000年为186151例。值得注意的是,在报告病例中出现了青少年、成人发病率增高现象。在发达国家百日咳是目前唯一一种接种疫苗,但发病率和致死率疾病却出现不降反升趋势的传染性疾病。美国自1980年起,百日咳发病率呈周期性上升,每3~4年出现1次高峰,其中1993年报告6 586例^〔5〕,到2003年达11 647例^〔6〕,2004年和2005年更分别达25 827和25 616例^〔7〕。日本于1981年在世界上最早研制出无细胞百白破疫苗(DTaPP)进行接种,此后百日咳发病人数平稳下降,但自2007年起,百日咳发病人数明显升高,并且在高校首次出现了超过200例感染的成人大规模暴发流行^〔8〕。伴随百日咳发病率明显上升的另一个重要特点是,发病年龄从单一的婴幼儿转换到各个年龄段,成人青少年成为重要传染源和易感人群。澳大利亚、加拿大均发现发病高峰在青少年,而荷兰的发病高峰则出现在成人和青少年,美国还发现另一高峰出现在老年人^〔9〕。日本百日咳成人感染比重自2002年来逐步上升,至2007年占所有病例的31%,并且还有大量未报告的成人感染存在^〔8〕。根据美国的血清学证据^〔10〕,12%~21%有长时间(>2周)咳嗽的成人可能罹患百日咳。流行病学调查^〔11〕发现,百日咳实际感染数量比报告的要严重得多,可能高达95%的感染者未被诊断。这些未被发现的感染者是控制百日咳传播的极大隐患。在疫苗高覆盖率的国家,成人青少年则日益成为百日咳主要的传染源,尤以对≤1岁未接受疫苗免疫或免疫不完全的婴幼儿造成的危害最严重。据加拿大统计^〔12〕,与百日咳相关的死亡病例约 90%是<6个月的婴儿。百日咳的流行模式已经由疫苗使用前婴幼儿之间传播转变为疫苗使用后在成人青少年之间,以及成人青少年向婴幼儿的传播。

造成百日咳重现的主要原因^〔13〕:(1)诊断水平提高和监测的完善;(2)百日咳流行菌株的适应性改变(抗原漂移现象);(3)百日咳疫苗本身的免疫效果不完全和免疫力消退; (4)除了接种疫苗外,目前尚无更好的控制百日咳疾病传播的措施。在有疫苗存在情况下,疾病仍然持续流行,表明应该重新考虑预防接种策略。基于日益严重的百日咳发病率上升的趋势,全球17个国家的37位专家提出了全球百日咳计划 (GP I),用以评估百日咳控制策略^〔14〕。

成人感染发病率不断上升,使得成人加强普种日益受到重视,对18岁~成人进行普种将能大大降低成人百日咳发病率,同时还能产生群体免疫力,从而减少对婴儿的疾病传播。目前仅奥地利开始实施这项策略,美国、加拿大推荐实行^〔14〕。但尚无证据表明它能达到预期目的,该策略的缺陷在于忽略了青少年这一易感人群,其次,达到较高接种覆盖率在实施中有困难,另外从经济学角度考虑花费过大。

一项研究发现^〔15〕,母传抗体不能为婴儿提供足够的对百日咳的免疫力,约42%的婴幼儿百日咳感染的传染源是母亲。GPI倡议者考虑2种免疫程序:对妊娠晚期的孕妇进行产前接种;对围产期母亲及其家庭成员和新生儿密切接触者进行接种,可根据其接种史选择接种无细胞百日咳疫苗(aP)或百白破联合疫苗 (TdaP),后者即破伤风(T)、减量白喉(d)与无细胞百日咳 (aP)联合制剂。此项策略又被称为"蚕茧策略"(cocoon strat- egy)^〔16〕,能对婴儿形成严密保护。目前在澳大利亚已实施。美国免疫顾问委员会(ACIP)也推荐孕妇产前或产后以及新生儿密切接触者包括其他家庭成员,卫生保健人员等接受 TdaP加强免疫^〔17〕。该策略的优势在于能最经济有效的防止百日咳造成危害最大的人群-婴儿受到感染,而且便于实行,在2005年GPI会议上得到大力推荐。

许多暴发感染事件的源头出自于托儿所或学校的保育保健人员^〔18〕,说明将与婴幼儿或青少年等易感者密切接触的人员纳入加强免疫的规划也十分必要。该策略较易实施,并且能最大程度上消灭造成婴幼儿青少年群体性感染的传染源,减少百日咳局部暴发流行。但实施的难点在于,对所有相关工作人员进行免疫接种的时间较难选择。欧盟成员国现在要求传染科医护人员都要接种疫苗,德国要求儿科和传染病科医护人员必须常规加强免疫百日咳疫苗^〔14〕。

对11~18岁青少年普种,旨在降低青少年的百日咳发病率,建立群体免疫力,减少对未接种或未完成接种婴儿的传播。这类目标人群较易通过学校进行普种。实际上许多国家已对青少年实施减量白喉与破伤风疫苗(dT)加强免疫,因此,将dT换成TdaP应该比较简单易于推广。美国儿科学会和美国疾病控制中心(CDC)均建议青少年接受 TdaP的加强免疫^〔19〕,11~18岁的青少年如果已经完成了推荐的儿童DTP/DTaP免疫接种系列,而且尚未接种dT或TdaP,应接种单剂TdaP,而不是dT;首选年龄是11~12岁;建议有百日咳病史的11~18岁青少年接种TdaP;这项措施对青少年提供了直接的免疫保护。如果只单纯实施基础免疫,可能会导致这一年龄组人群在25~30岁也就是生育高峰年龄时保护力下降,出现百日咳发病高峰,因此,联合对婴儿密切接触者进行免疫或者联合对成人进行普种才能达到减少百日咳对婴幼儿侵害的目的。

由于人群接种百日咳疫苗后经一定周期保护力下降,又再次成为易感者,导致百日咳成为可在任何年龄发病的疾病。为达到中断疾病在人群中传播与流行的目标,有人提出百日咳加强免疫需要常规化并伴随终生的建议。2002年,加拿大已经将控制百日咳的目标定位于在整个生命周期内减少百日咳的发病率和病死率^〔20〕。美国ACIP建议^〔17〕:除了青少年外,接触低龄儿童的成年人、医疗卫生工作者、产妇及可能接触婴儿的成年人等均鼓励进行加强免疫外,19~65岁的任何dT加强免疫者,也鼓励使用TdaP进行加强免疫,建议免疫间隔为10年。此建议策略包括了几乎各个年龄阶段的人群,基本上能全面控制百日咳的人间传染,但实施面临许多困难,多次加强免疫的长期安全性还缺乏理论与实践的支持。

Purdy等^〔21〕调查了几种不同的加强免疫策略,以确定最好的费用-效益比。其结论认为,对10 ~19岁青少年进行加强免疫是最经济和最容易实施的策略,特别是使用TdaP联合疫苗。据估计应用此策略在10年间可以预防70万~180万百日咳病例,节省6亿~16亿美元。因此,美国儿科学会发声明,他们推荐青少年接受TdaP加强接种,促升免疫,而不是只加强dT。德国以2003年暴发的卫生保健人员无症状感染百日咳而使婴儿致病的事件为模型,经灵敏度和阈值分析显示^〔22〕,医院实行对卫生保健人员进行加强免疫策略,获得的直接效益是接种费用的2.38倍。

不同于基础免疫的百日咳疫苗,百日咳青少年或成人加强免疫的疫苗有如下特点:(1)为无细胞;(2)或减低了剂量;(3)为单剂使用或多联苗;(4)疫苗使用的范围更大,接种对象的年龄可能是从儿童到老年,接种时间可能是上次接种后短时间内的紧急接种或是间隔几十年的接种;(5)成人用加强疫苗可能多次应用,在每次经过百日咳免疫力下降的5 ~12年周期后能反复接种。因此,针对上述特点进行评价,才能保障加强疫苗的安全有效。

目前各国加强疫苗的百日咳抗原组分,含量以及联合其他疫苗的种类尚不统一,开展加强疫苗的评价将有助于选择相应的疫苗。美国食品与药品管理局(FDA)已经批准了2种用于青少年和成人加强免疫的百日咳疫苗,适用年龄范围分别是10~18岁和11~64岁。

百日咳的成人青少年加强免疫已在发达国家普遍实行,但各种地区的特异性^〔23〕。在北美,青少年和成人普遍接种将加强对百日咳博德特菌感染的终生免疫性;在欧洲,对学龄前儿童和青少年强化接种和对医疗保健人员选择性接种似乎更合适;在澳大利亚、阿根廷和日本,青少年普遍接种可以降低青少年和年青人的发病率,并增强群体免疫力。其他许多国家和地区正在考虑对其现行的免疫程序进行相似的改进。最近,香港2007年更新的儿童免疫接种计划中,纳入了对小学一年级(6~7岁)和六年级(11~12岁)学龄儿童进行百白破脊灰四联苗(DTaP-IPV)加强免疫的内容。台湾也于2008年用TdaP取代dT进行6~7岁儿童加强免疫。

大规模的推广百日咳加强免疫的社会效益,目前已经初步显现。在加拿大,最早开始推行成人加强免疫的西北地区,其百日咳的发病率已经从未推行前1993年的18.10/万降至推行后2004年的0.2/万^〔24〕。在纽芬兰至今没有发现经TdaP加强免疫后又被诊断为百日咳的病例^〔25〕。

中国自1978年实施EPI,儿童计划免疫采用的是全细胞 DTP,无细胞疫苗(DTaP)尚未纳入。除基础免疫的3针外,现行的百白破加强免疫程序只有dT加强,并不包括百日咳疫苗。调查显示^〔26〕,尽管大部分地区的DTP报告接种率> 90%,百日咳发病率大幅下降,流行范围逐步缩小,但在局部地区仍有百日咳流行,说明未形成足够的群体免疫力。中国对于百日咳疾病诊断和人群抗体水平的调查研究开展得很晚,受诊断技术条件限制,只有一些局部调查。1998年北京市丰台区与2001年四川省成都等6个市健康人群百日咳抗体水平监测均显示,抗体保护率和GMT均随年龄增长而下降^{〔27, 28〕};2000年台州市人群百日咳免疫状况调查显示^〔29〕,20 ~39岁年龄组保护率水平最低为58.1%;2005年江苏省百日咳抗体水平监测也发现^〔30〕,25~39岁成人组抗体保护率最低,为29.25%。北京市卫生防疫站比较了在儿童4岁时实行加强免疫和不实行加强免疫程序的血清学保护效果,研究结果显示^〔31〕,1986-1994年实行加强免疫程序的血清学保护效果为84.6%,抗体几何平均滴度(GMT)为1:457;未实行加强免疫程序的血清学保护效果为69.9%,GMT为 1:386;免疫后3~6年抗体保护效果,加强免疫组的为75%,而未经加强免疫组则大幅度下降,表现为4岁年龄组的凝集抗体< 1:320。北京市1991-1994年疫情资料分析,有 84.21%的病例≥4岁,证实了上述研究结果。这些地区的数据表明,在现行免疫程序下,随年龄增长,百日咳抗体水平普遍下降,适时进行加强免疫,可以提高其抵抗力,切断婴幼儿百日咳的传染源。

一直以来,我国生产的DTP三联和多联疫苗还是以全细胞疫苗为主^{〔32, 33〕},全细胞百日咳疫苗生产成本低但副反应大,尤其多次接种后能引起严重的神经系统损害,因此,目前国际上普遍认同全细胞疫苗只适用于基础免疫,不适合加强免疫。无细胞百日咳疫苗副反应小,可用于加强免疫。我国现行免疫规划采用全细胞DTP,一定程度上妨碍了百日咳加强免疫的推广。实际上将无细胞疫苗纳入免疫规划一直有需求^〔34〕,虽然目前国产的无细胞疫苗以2组份为主,即百日咳毒素(PT)和丝状血凝素(FHA),与国外的3组份和5组份比较,缺少或还不明确含有百日咳杆菌粘附素(PRN)、菌毛抗原 2和3(Fim2,Fim3)的成分,保护效果可能有所下降,但许多研究和生产单位正在开发新的5组份疫苗以及适合中国使用的成人青少年加强用百日咳疫苗。随着对我国百日咳流行病学调查的深入以及加强用疫苗质量和保障能力的提高,未来将有望选择适合我国国情的百日咳加强免疫策略。

WHO指出^〔35〕,通过成功的免疫接种已明显降低百日咳发病率的国家,在初免后间隔1~6年加强接种是合理的。是否需要再作DTP加强接种,取决于流行病学状况,应由各国儿童期免疫规划加以确定。母体百日咳疫苗接种或出生时开始百日咳疫苗接种可能是降低婴儿百日咳发病率和死亡率的有效方法。同时,成人青少年接受百日咳加强免疫,能有效阻断百日咳从成人青少年向婴幼儿的传播。分析表明,在现行免疫程序下,中国成年人百日咳抗体水平普遍下降,应该适时进行加强免疫,提高其抵抗力,切断婴幼儿百日咳的传染源。因此,开展全面的百日咳流行病学调查,研制和评价新一代加强疫苗,对于免疫规划的制定和执行十分重要。