鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baum annii,Ab)属于条件致病菌,是目前引起医源性及社区性感染的重要病原菌^〔1〕,有相当数量的发病率及死亡率。Ab正常定植于人的皮肤上,亦可存在于医院物体表面和仪器设备上,如从呼吸机中分离出的Ab会引起呼吸机相关性肺炎(VAP)^〔2〕。由于抗生素的过度使用,使Ab产生耐多药,甚至出现了泛耐药株^{〔1, 2, 3〕}。本文对近几年来Ab耐药机制及药物治疗的研究进展综述如下。

β-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、单环β-内酰胺类以及碳青霉烯类。 β-内酰胺酶是鲍曼不动杆菌主要耐药机制之一,按分子生物学分类(Ambler分类)可分为4类:A类为超广谱β-内酰胺酶;B类为金属β-内酰胺酶;C类为头孢菌素酶(AmpC酶);D类为丝氨酸苯唑西林酶(OXA酶),其中具有水解碳青霉烯活性的酶包括D类和B类^〔1〕。Hua Zhou等^〔4〕研究发现,blaOXA-23和blaOXA-51是我国流行最广的碳青霉烯酶基因型。朱健铭等^〔5〕检测的62株耐多药Ab中,对亚胺培南耐药的有50株,占80.6%,OXA-23群检测均为阳性。研究表明^〔6〕,越来越多的耐碳青霉烯类Ab携带有脉冲场凝胶电泳 (PFGE)2A型,对美罗培南耐药而对亚胺培南敏感的都是缺失了B类酶和D类酶,但所有耐亚胺培南的Ab都携带有 blaOXA-23或者blaOXA-40基因。Laurent Poirel等^〔7〕研究的39株耐多药Ab中,19株产OXA-97,该酶与OXA-58不同的是某个氨基酸被取代。这些特性表明,OXA酶基因具有可塑性,而其流行正在扩大化。据文献记载,OXA酶对碳青霉烯类的水解活性较弱,因此,耐碳青霉烯类Ab应该还有其他联合耐药机制^〔8〕。周铁丽等^〔9〕研究显示,对亚胺培南耐药还与产AmpC酶和外膜蛋白缺失有关。

耐氨基糖苷类Ab主要是产生氨基糖苷修饰酶(AMEs),即乙酰转移酶(AAC)、磷酸转移酶(APH)及核苷转移酶(ANT)。顾建文等^〔10〕研究表明,20株菌株中有10株同时检出ant (2')-Ⅰ、ant (3')-Ⅰ。据文献^〔11〕报道,药物被AMEs修饰后,不能干扰细菌蛋白的合成,从而细菌的耐药性增强。但目前对不同国家和地区发现的修饰酶基因修饰种类的研究结论尚不一致^{〔1, 12〕}。因此,AMEs是否可以同时修饰多种氨基糖苷类药物,还有待进一步研究。

据文献^〔12〕报道,对喹诺酮类药物的耐药主要是DNA旋转酶A亚单位基因(gyrA)及拓扑异构酶Ⅳ的C亚单位基因(parC)发生了突变。gyrA突变主要发生在Ser-83-Leu,parC突变主要发生在Ser-80- Leu^〔1〕,且还存在新突变点Ala88 → Thr^〔12〕,Federico Perez等^〔13〕研究表明,在Ab中还未发现质粒介导的qnr基因(耐喹诺酮类基因)。但是,Abdelaziz Touati等^〔14〕对阿尔及利亚某些医院的Ab分离株中发现了qnrA基因。段金菊等^〔15〕研究表明,现在Ab对喹诺酮类抗生素耐药率可达70%以上。

其耐药机制主要有2方面: (1) Tet (A2E)、TetK的外排作用,TetA仅作用于四环素,TetB作用于四环素和米诺环素;(2) TetM和TetO保护核糖体免受四环素、多西环素和米诺环素的作用,而替加环素却能避免以上的作用^〔1〕。经研究发现,对替加环素耐药与adeB基因和 AdeABC外排泵有关:adeB基因的表达对耐替加环素有影响,但具体的作用并没有得到确证。AdeABC外排泵系统中的 adeR突变点(Pro116→Leu)和adeS突变点(Thr153→Met)只在对替加环素不敏感的分离株中被发现^〔16〕。研究结果表明,这2个突变点可能会引起外排泵的过度表达。Shiri Navon- Venezia等^〔17〕研究发现,耐多药Ab的某些克隆型对替加环素有高耐药性,在Ab感染加剧及耐药率不断提高的情况下,对这种现象应该深入研究。

其耐药机制是基于脂多糖的变异(酸化、酰化或存在抗原干扰抗菌药物同细菌细胞膜结合)^〔1〕。也有文献^〔2〕提出,杂环化合物耐药也是其耐药机制之一。

耐多药是指同时对3种以上不同类型的抗生素耐药^〔18〕。有资料显示,国内Ab对三、四代头孢的耐药率达63.0%~ 89.9%,对阿米卡星、庆大霉素、奈替米星、妥布霉素及环丙沙星的耐药率均达96.3%,绝大多数菌株对亚胺培南、美罗培南、头孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星和多粘菌素E保持敏感^〔19〕。

黄洁等^〔20〕对外科重症监护室 (SICU)中由16株耐多药Ab引起的感染,静脉给予多粘菌素,清除率为68.7%。M Bassetti等^〔21〕对29例病人给予多粘菌素E与利福平联合用药治疗均治愈。说明多粘菌素E和利福平联合用药,临床效果很好。Thean Yen Tan等^〔22〕将多粘菌素E与米诺环素联合使用来治疗13例耐亚胺培南Ab,利用时间-杀菌曲线的方法,与计算微量抑制浓度(F IC)指数来测定结果的浓度梯度法(E-test)的结果进行比较,结果并不完全一致。由于这是第一次运用时间-杀菌曲线方法来研究多粘菌素E和米诺环素的协同效应,所以出现该现象的原因还有待进一步研究。张雪云等^〔23〕研究20株耐亚胺培南 Ab,联合使用多粘菌素B和利福平.结果表明,多粘菌素B与利福平联用亦有良好的效果,多粘菌素B、亚胺培南与利福平这三者之间有协同作用,且都有协同杀菌作用。有分析^{〔20, 21〕}认为,多粘菌素的主要不良反应是肾功能衰竭。因此,在治疗过程中,除了不可大剂量使用外,还应不断监测其可能发生的不良反应。有研究认为,多粘菌素E可能与横纹肌溶解有关,而多粘菌素B可能与致畸性有关,但其相关性仍需进一步研究确认^〔24〕。

舒巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂,单独使用仅对不动杆菌和淋球菌有较弱的抗菌作用,没有其他抗菌作用,但可保护其他抗生素不受β-内酰胺酶水解^〔25〕。María E Pachón-Ibá‰nez等^〔26〕应用时间-杀菌曲线研究发现,利福平与舒巴坦联合使用的效果较明显,且可以防止菌株对利福平耐药。WeiHang Tong等^〔27〕研究显示,头孢吡肟与舒巴坦联用,与两者单用比较,有明显的抗菌效果,用美罗培南与舒巴坦联合作用,对多数Ab有效。Alex P Betrosian等^〔28〕研究表明,给予高浓度氨苄西林/舒巴坦,与一般剂量多粘菌素E单一治疗的效果相同。因此,在用舒巴坦治疗时,最好是联合用药。

在四环素类药物中,最敏感的是替加环素,其次为米诺环素和多西环素^〔29〕。Carlos Bantar等^〔30〕研究显示,1 μg/mL的替加环素在任何时候均无杀菌作用,但8 μg/mL的替加环素在24 h潜伏期后显示出杀菌作用。Ellen S Moland等^〔31〕对替加环素联合用药研究发现,替加环素与阿米卡星联用,有杀菌作用及协同作用,可增加阿米卡星的药效。且替加环素与多粘菌素B联用时,随着替加环素浓度的增加,其联合作用更加明显。但有报道^〔29〕提示,在一定浓度时替加环素与多粘菌素B有拮抗作用,但改变多粘菌素B的浓度后又无拮抗作用,发生这种情况的原因还有待进一步研究。替加环素是一种较安全的抗生素,但有轻微的不良反应。

综上所述,Ab耐药机制复杂,且多种耐药机制可发生协同作用,造成Ab耐药水平高及耐多药的现象,使得单一的抗生素治疗无效,联合用药成为首选。由于大量抗生素的过度使用,进一步诱导了耐药株的产生,因此,仍需对Ab的耐药机制进行深入研究,根据其耐药机制的差异来选择药物,为指导临床合理用药及探求耐多药Ab感染的科学治疗方案提供科学依据。