研究显示,抑郁症及自杀行为的神经生物学基础主要是 5-羟色胺(5-HT)系统异常^〔1〕。色氨酸羟化酶(TPH)是5 -HT合成的关键酶,直接影响5-HT的代谢功能。而TPH基因异常可能导致TPH表达异常。提示TPH基因与5-HT系统紊乱导致抑郁症以及自杀行为密切相关。TPH基因存在 2种亚型,TPH-1基因和TPH-2基因。目前TPH基因已经成为研究抑郁症以及自杀行为的重要候选基因之一,但研究结果并不完全一致,本文对TPH基因与抑郁症及自杀行为的研究进展综述如下。

TPH-1基因主要在外周肠嗜铬细胞和松果体中表达,它位于11号染色体短臂14~15.3位点上,跨越29 kb,包含11个内含子,其中内含子7中存在A799C、A218C 2种基因多态性^〔2〕,由于其位于转录因子结合点上,因而可能会影响TPH基因的转录。

ChotaiJ等^〔3〕2005年研究中,分别检测416例双相情感障碍患者、284例单相情感障碍患者TPH-1基因A218C多态性,未发现该基因多态性与单、双相情感障碍间存在关联。同年,Ham BJ等^〔4〕对93例患有严重抑郁症的患者以及127名对照组人群检测TPH-1基因 A218C基因多态性,结果提示,TPH-1基因A218C基因型与重型抑郁症无关联。2006年,Gizatullin R等^〔5〕研究显示,TPH-1基因和重型抑郁症间存在关联,但在TPH-1上最常见的变异位点并未表现出患病危险性,相反是变异相对少的位置导致患重型抑郁症的可能性增高。Porter RJ等^〔6〕研究中发现,带有TPH-1基因A218C基因型的女性血液中色氨酸含量明显减少,进而会影响到大脑中5-HT的含量,导致不良情绪的出现,但也同时指出,该结果仅适用于患重型抑郁患者。2009年,Illi A等^〔7〕抽取7个基因多态性位点进行检测,其中包含基因位点TPH-1基因rs1800532位点,结果显示,所有被检测基因均未表现出与重型抑郁症存在关联。

并不是所有的抑郁症患者都存在自杀行为,而且在严重程度相同的患者间也存在差异,提示自杀行为并非单纯是抑郁反复发作的结果,而是具有遗传易感性。AbbarM等^〔8〕的研究认为,TPH-1基因靠近3′端非编码区的变异可能是自杀行为、情感障碍及攻击行为的危险基因。Rujescu D等^〔9〕发现,TPH-1基因218A基因多态性与自杀存在明显相关。OhtaniM等^〔10〕分析134例自杀倾向患者和325名健康者的TPH-1基因A218C和TPH-1基因 A779C多态性分布,未发现自杀者与健康者间存在差异。 Stefulj J等^〔11〕对有自杀行为的患者及健康者的TPH-1基因 A218C的内含子7进行检测。结果显示,仅年龄> 65岁的患者表现出CC基因型的增加,未发现患者与健康者间存在差异。Galfalvy H等^〔12〕选取343例包括非州裔美国人、高加索白种人、西班牙人在内的有重型抑郁症的患者作为研究对象,对其TPH-1基因A218C及TPH-1基因启动子区A6526G基因型进行检测。结果显示,含有内含子7 AA基因型及启动子区AA基因型的个体表现出高自杀倾向。

TPH-2基因主要在脑干中表达,它位于12号染色体长臂(12q21.1),跨越120 kb的区域,长臂为2 350 bp,包含11个外显子^{〔13, 14〕}。

Zill P等^〔14〕检测300例抑郁症患者、265名健康者TPH-2基因10个单核苷酸多态性 (SNP),发现其中TPH-2基因rs1386494位点和抑郁症相关。Zhou Z等^〔15〕选取非州裔美国人、芬兰白人、美国白人、美国西南部印第安人作为研究对象。结果显示,TPH-2基因在美国白人、非州裔美国人中与重型抑郁症相关。Zhang X等^〔16〕发现,TPH-2基因中G1463A使441精氨酸被组氨酸替代,虽然其遗传变异程度不明确,但当这种变异发生在大鼠肾上腺髓质嗜铬细胞瘤的克隆细胞系(PC12)上,其合成5-HT的功能减少80%。Van den Bogaert A等^〔17〕对瑞典北部地区单、双相情感障碍者的研究发现,TPH-2基因5′启动子区 rs11178997位点和单相情感障碍有关联。De Luca V等^〔18〕对双相情感障碍患者前额叶背外侧区TPH-2基因表达的研究显示,和对照组比较,双相情感障碍患者TPH-2基因有增高趋势,同时在TPH-2基因启动子区域选择2个SNPs进行检测,发现TPH-2基因-8396G/-473T单体型与TPH-2基因mRNA增高可能有关。美国Mann JJ等^〔19〕选取109例双相情感障碍、324例重型抑郁症患者和130名健康者进行病例对照研究,未发现在TPH-2基因的启动子区rs4131347位点的多态性与疾病严重程度存在相关性。Anttila S等^〔20〕研究结果显示,TPH-2基因rs1386494位点A/A基因型可能与严重的治疗抵抗性抑郁症有关。

Zill P等^〔13〕选取263名自杀行为倾向者及266名健康者作为对照。结果显示,TPH-2基因上位于外显子5~7间存在单核苷酸多态性,TPH-2基因 rs1386494位点与自杀行为存在高度相关性,并且内含子序列 SNPrs1386494突变对TPH-2蛋白质结构改变有预测作用。 Kamrowska A等^〔21〕提出,A位置的5-羟色胺转运体基因会增加抑郁症发生的可能性。Campos SB等^〔22〕选取标记8个TPH-2基因位点(rs4448731、rs4565946、rs11179000、rs7955501、 rs10506645、rs4760820、rs1487275和rs10879357),未发现任何位点与自杀行为有关联。De Luca V等^〔23〕检测TPH-2基因上的473T >A和8396G >C位点,也未发现其与自杀行为存在关联。

TPH作为5-HT合成过程的限速酶,在5-HT合成过程中起着非常重要的作用,它直接影响5-HT的代谢。因此,研究者开始关注5-HT异常导致心境障碍和自杀行为与 TPH基因的关系,但目前研究结果还不完全一致,这可能与很多因素有关,比如样本量较小、入选标准不同、人群种族不同、研究方法不一致以及所选位点不同等方面的差异^{〔24, 25〕}。也有研究显示,抑郁症的发病因素可能并非单纯由生物遗传因素所致,而是生物-心理-社会因素综合作用的结果^〔26〕。随着TPH基因研究的进一步深入及研究方法的改进,TPH基因与抑郁症及自杀行为的关联将得到进一步验证。