细胞色素P4502C19(CYP2C19)是1种十分重要的药物代谢酶,主要存在于肝脏微粒体内,许多内源性底物、环境污染物以及临床上大约2%的药物均由其催化代谢^〔1〕。 CYP2C19主要存在于肝微粒体中,位于第10号染色体上 (10q 24.1~24.3)。CYP2C19由490个氨基酸组成,分子量为55 933,其全部顺序包括9个外显子和5个内含子,序列均已清楚^〔2〕。因其活性存在明显个体差异,对不同个体的药物治疗作用和不良反应及药物毒性产生重要影响,本研究主要对CYP2C19基因结构、基因多态性及其与药物代谢的关系的研究进展进行综述。

当CYP2C19酶是某种药物主要代谢酶时,不同基因型病人药动学参数将受到不同影响,同时CYP2C19酶易受其他药物诱导或抑制,联合用药时往往相互影响,从而影响临床疗效^〔3〕。人群中对药物氧化代谢能力可分为2种表型,一种为强代谢者(extensive metabolizer,EM),另一种为弱代谢者 (poormetabolizer,PM)。正常人群对某一类药物代谢一般表现为强代谢,弱代谢则主要是由于2个等位基因突变和(或)缺失引起的表型改变。CYP2C19在体内可催化一系列药物代谢,如S-美芬妥英、苯巴比妥、丙戊酸(抗癫痫药),奥美拉唑、西酞普兰、氯胍、氯二胍(抗疟疾),甲苯磺丁脲(降血糖药),丙米嗪、氯丙米嗪、阿米替林(抗抑郁药),地西泮、去甲地西泮(镇静、安眠药)等。

S-美芬妥英为乙内酰脲类抗癫痫药,在体内的羟化代谢主要由单基因CYP2C19编码表达的CYP2C19酶蛋白介导,由羟化酶CYP2C19氧化生成4′-羟基美芬妥英。人群对S2美芬妥英的羟化代谢存在着遗传多态性。研究表明^〔4〕,白种人中PM发生率为3%~5%,东方人中PM发生率为14%~ 20%,具有明显的种族差异。

地西泮为一种长效的镇静、安眠药,地西泮及其代谢产物去甲地西泮的消除在人体内有明显个体差异,其消除与S-美芬妥英羟化代谢表型相关。研究结果表明^〔5〕,地西泮和去甲地西泮在S-美芬妥英弱羟化者体内的半衰期明显比强羟化者长。

奥美拉唑主要用于幽门螺旋杆菌引起的胃炎及消化性溃疡,是一种质子泵抑制剂,能选择性地抑制胃壁细胞的H⁺,K₊-ATP酶。有研究表明^{〔6, 7〕},单次和多次口服奥美拉唑后,PM组奥美拉唑的曲线下面积(AUC)值均高于纯合子强代谢(homEM)组和杂合子强代谢(hetEM)组,且在homEM和 hetEM组中,多次给药后奥美拉唑的AUC值较之单次给药增高。胡祥鹏等^〔8〕认为,CYP2C19基因多态性对奥美拉唑在中国人体内的药物动力学和药效学有明显影响。

西酞普兰是一种新型抗抑郁药,HyttelJ等^〔9〕研究发现,西酞普兰的药理活性主要由其S-对映异构体即艾司西酞普兰实现,R-异构体几乎没有作用。杨琴等^〔10〕研究结果提示,CYP2C19遗传多态性是影响艾司西酞普兰代谢的重要因素。艾司西酞普兰代谢在CYP2C19野生基因型组、含1个突变基因的基因型组及含2个突变基因的基因型组之间表现出一定的基因剂量效应倾向。

氯胍和二氯胍为抗疟疾药。氯胍是一种前期药物,氯胍在体内经代谢转化成环氯胍而发挥其抗疟疾作用,在 CYP2C19 PM人群中,由于CYP2C19酶活性低下或丧失,使氯胍不能转化成环氯胍而发挥其抗疟疾作用。Kaneko A等^〔11〕在对瓦努阿图岛国中单纯疟疾患者的CYP2C19基因型和表型的分析显示:PM人群中氯胍浓度高于EM人群,而且环氯胍浓度低,EM人群中杂合子人群的氯胍浓度介于EM纯合子人群与PM人群之间,这充分证实了氯胍代谢与 CYP2C19基因型密切相关。

CYP2C19的二态分布表型是由CYP2C19基因的遗传多态性形成的,其代谢缺陷以常染色体遗传。随着PCR、限制性片段长度多态性分析(RFLP)及基因测序技术的快速发展,国内外学者通过对药物代谢酶CYP2C19多态性的分子机制研究发现,CYP2C19除了野生型(wild type,WT)等位基因 CYP2C19* 1(*表示一种突变等位基因)外,还存在 CYP2C19* 2-CYP2C19* 21等多种突变等位基因^〔12〕,这些突变基本都是由cDNA的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)引起的^〔1〕。其中,CYP2C193 2(M1突变)和CYP2C19* 3(M2突变)为CYP2C19基因的主要突变体,其他在人类中较为罕见。CYP2C19* 2突变机制是第5个外显子第681位的碱基发生变异(G→A),使得转录时在第5外显子的初始段丢失了1个包含Smal限制性内切酶位点的40碱基对片段,结果产生无活性的酶^〔13〕。CYP2C19* 3是第4外显子第636个碱基处碱基发生突变(G→A),使本来为色氨酸的密码子变为终止密码子,导致蛋白合成提前终止,该蛋白因缺乏血红素及底物结合区而无活性^〔14〕。所有这些突变等位基因均是CYP2C19遗传多态性的分子生物学基础。

CYP2C19酶活性除受CYP2C19基因影响外,还有其他因素如其诱导剂利福平、苯巴比妥和地塞米松,抑制剂氟伏沙明、CYP2C19底物;性别、疾病、身体状况、吸烟等影响其活性。此外,植物中的一些成分对CYP2C19亦有诱导和抑制作用。例如,金丝桃属植物的提取物贯叶连翘、人参皂甙对 CYP2C19均有抑制作用。青蒿素(artemisinin)对CYP2C19则有诱导作用。研究表明,利福平、苯巴比妥和地塞米松可以提高CYP2C19 mRNA和蛋白质产量^〔15〕。性别也可能影响CYP2C19活性,女性CYP2C19活性比男性高。

对CYP2C19基因多态性的深入了解将有助于认识其在药物代谢中的具体作用,并阐明药物代谢个体差异的分子基础,从而充分发挥药物疗效,减少或避免不良反应发生(尤其对于治疗安全范围窄的药物更具有意义),为指导临床合理用药提供科学依据^〔16〕。CYP2C19除了参与药物代谢外,还与某些疾病尤其是肿瘤发生有关^〔17〕。研究CYP2C19与肿瘤发生机制,有助于提高个体肿瘤易感性预测水平。