原发性高血压(Essential hypertension,EH)为临床常见病和多发病。新疆历次高血压流行病学调查资料均显示:哈萨克族人群是高血压病的易感群体。高血压易感基因变异在人群中有一定分布频率,在众多基因变异中,最普遍的就是单个碱基的变异,即单核苷酸多态性(SNP),是指基因组特定核苷酸位置上存在2种不同的碱基,其中最少一种在群体中的频率>1%,在基因组中SNP数量有限,可能影响蛋白质的功能、表达和稳定性,对人类健康的影响往往表现为增加疾病的易感性,病损常随患者年龄的增长而逐步表现出来,是高血压的危险因素,与传统的危险因素(如家族史等)比较,具有准确、可早期检测等优点。现将哈萨克族原发性高血压相关基因多态性研究进展综述如下。

　交感-儿茶酚胺系统在心血管活动的调节中发挥着重要作用,通过分布在心脏和血管上的肾上腺素能受体完成。因此β₂ 2AR基因是一个较受重视的候选基因。该基因定位于染色体5q31-32,cDNA全长1242 bp,目前在β₂ 2AR基因编码区及启动子区已经发现19个SNP,其中以A46G、G79C最常见,这2个SNP与β₂ 2AR的敏感性和血管紧张性有关。研究显示,A46G多态性与新疆哈萨克族人高血压病、肥胖无关^〔1〕,G79C多态性与该民族高血压无关^〔2〕。

上皮细胞钠通道(ENaC)负责肾脏Na⁺的限速重吸收,对于维持钠的自身平衡、细胞外液量和血压起重要作用,是 EH的重要候选基因。α-ENaC由SCNN1A基因编码,位于 12P13,全长28.7 kb。对其基因G (2139) A多态性与哈萨克民族EH进行关联研究,未发现G (2139) A多态性与新疆哈萨克族EH相关,提示G (2139) A多态性可能不是该民族高血压发生的遗传因素^〔3〕。

　a-adducin是一种细胞膜骨架蛋白,参与细胞膜骨架网状结构的构建和维持,还参与细胞信号传导及细胞膜离子转运,与多种离子的转运密切相关,被认为是高血压的候选基因。人类a-adducin基因定位于4p16.3,基因组85 kb,a-adducin基因第10个外显子第位614存在1处G被T核苷酸替代的突变,认为第614位点突变与盐敏感性和高血压相关。研究发现,新疆巴里坤县^〔4〕居民及石河子地区^〔5〕哈萨克族a-adducin基因突变与原发性高血压无关联。

肾素-血管紧张素系统在体内水盐平衡和血压的生理调节中起重要作用,AGT是该系统唯一的初始底物,作为重要的高血压侯选基因被广泛关注。已经证实AGT基因存在17个多态位点,目前已对该基因多个位点进行研究。例如:位于核心启动子区的(-20) A/C变异与高血压相关^〔6〕,AGT基因第2外显子 M235多态性研究表明与高血压相关^〔7〕。

　NKCC2基因编码的速尿敏感的Na-K-2CI共同转运体,是一完整的膜蛋白,已有研究显示,NKCC2基因与盐敏感性高血压相关。因此,该基因被作为高血压的重要候选基因而备受关注。现已发现NKCC2基因共有134种单核苷酸多态性(SNP)。新疆哈萨克族人群的NKCC2基因5端GT重复序列多态性的研究NKCC2基因5端GT重复多态性标记与其 EH可能不相关^〔8〕。

缓激肽是体内最强的血管舒张物质之一,主要通过缓激肽β₂受体介导。该受体基因位于 14q32,该基因3个外显子和1个启动子区中存在4种多态性位点,新疆哈萨克族人缓激肽β₂受体基因启动子区291位至 27位存在有3种SSCP带型,提该区域可能存在有基因变异,但该变异可能与哈萨克族人原发性高血压不相关^〔9〕。

IRS-l是一种信号传导蛋白,广泛分布于胰岛素敏感组织细胞浆内,IRS-1基因位于 2q36-37,在胰岛素信号传导中居重要位置。IRS-1是第一个被发现的存在多态性的胰岛素底物受体,IRS-1基因3494位上的G被A取代,则使第972位甘氨酸(Gly)被精氨酸 (Arg)替代。研究未发现G972R基因与哈萨克族高血压有关联。胰岛素发挥功能必须通过INSR介导。在中度以上的胰岛素抵抗的患者常可检测出INSR基因的突变,提示可能是高血压的候选基因之一。INsR基因第8外显子被发现具有多态性,系6244位核苷酸由G2A产生NSiⅠ多态性。研究显示可能与哈萨克族原发性高血压无关^〔10〕。

eNOS是产生NO维持血管舒张的重要酶,相应基因位于染色体7q35~36,有26个外显子和25个内含子,长21 kb。近年来主要研究了3个eNos基因多态性位点与原发性高血压(EH)的关系,(1)第4内含子上27bp数目可变的串联重复序列根据重复次数不同有2种等位基因,重复4次为a等位基因,重复5次为b等位基因。(2)位于第7外显子上,由于894位碱基G突变成T (G894T)。(3)位于5′端侧翼区上786位碱基T突变成C (T786C)。研究结果提示,新疆哈萨克族eNOS27bpVNTR多态性与EH无关;但EH受环境易感因素如高脂、低蔬菜摄入等的影响,叶酸摄入不足可能是其重要的环境危险因素^〔11〕。

醛固酮合成酶基因是重要的高血压候选基因,多数认为CYP11B2T (-344) C是高血压的一个遗传标志,在哈萨克民族隔离群中未发现 CYP11B2T (-344) C与高血压人群有关联,但发现哈萨克族女性高血压人群CC基因型频率(0.24)较正常人群(0.12)高 (P=0.047),CT基因型频率(0.47)较正常人群(0.62)低。有研究认为,基因多态性和Y染色体与血压效应的相互作用有关;也有认为,高血压患者T (-344) C多态性与性别的关系可能与雌激素相关受体对转录因子结合位点(SF-1)的限制作用有关^〔12〕。

血管紧张素转换酶(ACE)是肾素血管紧张素系统的关键酶。人ACE基因位于染色体17q23,其16内含子中有一段287 bp序列的插入/缺失(I/D)型多态性,ACE基因缺失或插入等位基因频率的分布存在种族差异。未发现新疆哈萨克族隔离群EH组与对照组16内含子等位基因I和D频率差异,亦未发现基因型分布频率差异有统计学意义^〔13〕。有研究发现,此多态性与新疆沙湾地区哈萨克族高血压相关^〔14〕。

人类心房利钠肽(hANP)又称心钠素,具有强大的利钠利尿、扩张血管的作用。hANP基因位于染色体1P36,21,由3个外显子和 2个内含子组成。目前国外研究发现有9个hANP基因多态性点,其中研究发现hANPC664G在新疆哈萨克族中不具有多态性,只能认为该位点在该民族中存在的变异为突变。而且未发现其与哈萨克族EH有关联,但哈萨克族女性CG型高于男性,提示性别差异可能与该基因变异有关^〔15〕。其他如 G1837A多态性,T2238C多态性的研究显示,可能与哈萨克族原发性高血压无关。

血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的病理生理作用主要通过AT1R介导完成,为此成为重要的候补基因。人类AT1R基因位于染色体3q22,编码区为1 kb长的单一外显子。 A1166C基因型和等位基因频率在新疆哈萨克族高血压组与对照组中差异无统计学意义。573位点位于AT1R基因的第 5外显子上,该位点的T→C突变是三联密码子第3位的核苷酸变异,不影响蛋白质的氨基酸顺序,为同义突变。T等位基因频率在高血压组高于正常血压组,且差异有统计学意义。T573T和T573C基因型携带者更易患高血压^〔16〕。

血管舒缓素是激肽释放酶-激肽系统(KKS)一个关键的丝氨酸蛋白酶,分解激肽原底物产生强有力的血管活性肽、激肽。KKS在维持体液平衡,调节血压方面起着重要的作用,所以KLK基因成为高血压疾病的侯选基因。其位于19q13.4,长261 558 bp,由 15个基因相继排列,互不干扰,是人类基因组中含丝氨酸蛋白酶最高的基因家族。新疆哈萨克族人的KLK基因 D19S246重复序列多态性存在11种长度多态类型,分布符合 Hardy-Weinberg平衡定律。研究发现,KLK基因D19S246重复序列多态性可能不是新疆哈萨克族人EH的危险因素^〔17〕。

　apoE是多种脂蛋白的配体和功能蛋白,其基因位于19q13.2上,ApoE的合成是由位于同一基因座位上的3个等位基因(ε2,ε3,ε4)所控制,分别编码血浆中3种主要异构体(E2,E3,E4),Apo E这3种异构体的主要区别是其DNA序列上3937和4075两个位点的碱基替代,造成它们所编码的apo E在第112位和第158位的氨基酸残基发生了相应的变化。Apo E基因多态性在人群中构成6种不同的基因型,即3种纯合子(E2/2,E3/3和E4/4),3种杂合子(E2/3,E3/4,E2/4)。研究结果提示:ApoE基因多态性与哈萨克族原发性高血压的易感性可能无关^〔18〕。

综上所述,研究结果与以往来自其他人群的报道有相同之处,也有结论不同甚至截然相反之处,造成这些差别的可能原因:(1)临床诊断标准、研究方法、研究手段、样本大小不同以及人种、环境、生活习惯、遗传易感差异等因素不同。(2)单个基因变异的影响不足以引起高血压,需要多个基因联合作用,在环境因素的参与下,个体才会发病^〔11〕。(3)疾病与遗传标记的关联是通过比较标记等位基因频率在病例对照中的差异而体现的,不恰当的对照选择可能导致虚假的关联^〔14〕。 (4)与高血压的相关性不仅是由某一单个基因位点(等位基因)起作用,可能是由于真正的易感基因与某单体型连锁所致,所以研究单体型意义更大^〔14〕。因此,对新疆哈萨克族EH遗传易感机制的研究还需要结合多个相关基因多态性及环境影响因素进行分析,同时扩大样本量。由于决定病变的基因可能只有少数几种或几十种,必须找到在疾病发生中起关键作用的候选基因,多基因遗传性疾病的基因研究才会有根本性突破^〔19〕。