止嗽立效口服液具有镇咳、祛痰、平喘、抗炎等作用。处方中罂粟壳为主要镇咳成分^〔1〕, 但因含有吗啡而又具有一定的成瘾性。有文献报道^〔2〕, 吗啡的成瘾性与剂量成倒"U"型。因此, 本研究通过建立小鼠吗啡成瘾模型, 探讨吗啡剂量与成瘾性之间的关系, 进一步确定止嗽立效口服液的成瘾性。

对象与方法

(1)实验动物与试剂:健康昆明种小鼠90只(山西医科大学实验动物中心), 18~22 g; 雌雄各半, 分笼喂养, 自由摄食、饮水。盐酸吗啡注射液(10 mg/mL, 东北制药集团公司沈阳第一制药厂), 批号:TD2006-0028;盐酸纳洛酮注射液(1 mg/mL, 重庆药友制药有限责任公司), 批号: 070901;止嗽立效口服液(山西华康药业股份有限公司), 批号:20041202。(2)动物分组:90只小鼠随机分成9组, 每组10只。第1组为生理盐水对照组, 第2~7组为不同剂量的盐酸吗啡给药组, 第8, 9组为止嗽立效口服液1组和2组, 其中止嗽立效口服液1组给药周期为7 d, 止嗽立效口服液2组给药周期为14 d。(3)实验方法:采用恒量灌胃法, 第2~7组单次灌胃给药剂量分别为54.6, 27.3, 13.65, 6.825, 3.412, 1.706 mg/(kg·bw); 止嗽立效口服液1组和2组单次灌胃给药剂量均为9.83 mg/(kg·bw)。给药时间为8:30和16:30, 连续分别给药7和14 d。第7d (口服液2组第14 d)只在晨8:30给药1次, 给药后2 h, 盐酸纳洛酮4 mg/(kg·bw)催促戒断^〔3-5〕, 观察30 min内的戒断症状。并于戒断前和戒断后30 min称量小鼠体重。(4)观察指标:体重、跳跃反应、直立行为、理毛阵数。(5)统计分析:采用SPSS 11.0软件进行统计分析。

结果

(1)吗啡成瘾情况:第2~5组小鼠体重明显低于生理盐水对照组(P < 0.05);跳跃反应、直立行为和理毛阵数与对照组比较均明显增高, 差异均有统计学意义(P < 0.05);第6~7组中, 与对照组比较各项指标均无明显差别。(2)止嗽立效口服液成瘾性情况:在口服液1组和口服液2组比较, 各项指标差异均无统计学意义(P > 0.05)

小结

本试验采用恒量灌胃给药方法建造小鼠吗啡成瘾模型^{〔2, 6-7〕}, 通过观察戒断症状^{〔4, 8-9〕}确立单次吗啡最低成瘾剂量。在此基础上对口服液的单次给药量与单次吗啡最低成瘾剂量进行了比较, 前者约为后者的1/5, 可初步判断此口服液不具有成瘾性。为进一步验证止嗽立效口服液的成瘾性, 本试验以加倍剂量进行动物试验, 同时在口服液的给药组中增加了一个2周给药组, 以观察止嗽立效口服液在2倍临床给药周期的情况下药物的成瘾性。结果显示, 止嗽立效口服液在临床用药剂量和用药周期的前提下不具有成瘾性。