据全国妇幼卫生监测结果统计，我国出生缺陷发生率从1996年的87.3/万上升到2004年的128.38/万^〔1〕，每年有20~30万肉眼可见先天畸形儿出生，加上出生后数月和数年才显现的缺陷，先天残疾儿童总数高达80~120万，先天残疾儿童占每年出生人口总数的4%~6%^〔2〕。我国出生缺陷高发的现状不仅仅是一个严重的公共卫生问题，而且已成为影响我国经济发展和人口素质的重要问题。因此，我国政府颁布了一系列法律法规、采取了一系列干预措施以控制出生缺陷的发生。出生缺陷(Birth Defects)主要影响因素包括遗传因素(即染色体畸变、基因突变)和环境因素，或者两者共同作用所致。20世纪，在日本、欧美等国家发生达万例由于母亲孕早期服用反应停引起的海豹畸形事件后，环境因素与先天缺陷的关系才被得以肯定，同时出生缺陷与环境影响的研究也开始引起广泛关注。本文对国内外出生缺陷影响因素的研究进展综述如下。

1 国内外出生缺陷与环境影响的研究 1.1 物理因素

出生缺陷的物理因素主要包括电磁辐射、噪声、X射线、高温和视屏辐射等。

1.1.1 电离辐射

1945年美国在日本广岛和长崎爆炸原子弹，婴儿1年内死亡率达25%，存活孕妇约28%发生流产，出生婴儿中有25%存在畸形。调查研究发现，其中死产、先天性畸形、乳儿的死亡率及出生时的体重都与高剂量辐射有很大关系。目前已经确认电离辐射是强烈的致畸因子之一。Petrova A等对切尔诺贝利核暴露结局研究发现; 电离辐射严重的地区新生儿先天畸形的发生率明显高于电离辐射轻的地区^〔3〕。在孕前接受低水平的电离辐射可能对生殖结果有不利影响，可导致出生缺陷的发生^〔4〕。

1.1.2 噪声

早在20世纪70年代，有关噪声对生殖功能影响的研究报道，机场噪声可能对早产、低出生体重及先天缺陷的发生有影响。保毓书等研究观察到不同职业人群孕期职业接触噪声，妊娠高血压综合征、早产、低出生体重及宫内发育迟缓发病率增高，但并不认为会引起先天畸形发生率的升高^〔5〕，故噪声是否引起出生缺陷尚有争议。

1.1.3 X射线

X射线照射与出生缺陷发生有关。妊娠期X线照射，与剂量、密度、时间有关，在排卵期易发生卵细胞突变，在早期易造成胚胎致死中引起畸形，而对神经系统的畸形尤为突出^〔6〕。因此，在孕期甚致排卵期应避免X线照射。

1.1.4 高温

高温也可能是一种人类致畸因素，不管何种原因引起的母体体温升高，胚胎受到高温环境的影响，都可能引起人类的先天畸形。流行病学报道，孕妇早期存在高热史，子代出生缺陷尤其是神经管畸形(NTDs)的发生率均高于正常人群^〔7〕。Botto等在亚特兰大选择病例905例，对照3 029例，进行了母亲孕期发烧与子代先天性心脏病关系的病例对照研究。结果表明，母亲在孕早期发烧与子代先天性心脏病发生的相对危险度RR=1.8(95%CI=1.4~2.4)^〔8〕。尽管一些临床病例报道和回顾性流行病学调查都表明，母亲妊娠期发热引发子代先天畸形的危险度升高。但是，目前对畸形发生是胚胎内环境高温作用或是引起母体发热的某些病因所致仍存争议。

1.1.5 视频辐射

随着计算机使用范围越来越广泛，人类接受视频辐射也随之增加，但视频辐射是否是出生缺陷发生的确定因素尚不确定。王仙菊的研究发现，孕早期长期在电脑前工作的孕妇有出生缺陷发生^〔9〕。

1.2 化学因素

随着经济与工业的高速发展，化学因素导致的环境污染问题日益严重，这些因素对出生缺陷的影响应该引起重视。如各种微量元素(铁、锌、铜、碘、铝等)、农药(有机磷、有机氯、有机汞等)、激素类药物(乙烯雌酚、睾丸酮、孕酮等)、镇静药(反应停、丙戊酸、碳酸锂、苯妥因钠等)、染发剂、中成药(蜈蚣、水蛭、虻虫、麝香、巴豆、牵牛、附子、朱砂、乌头、川椒、雄黄)均可能导致出生缺陷发生率增高。

1.2.1 微量元素

微量元素对胚胎的发育有着重要作用，缺乏或过多均影响胚胎及胎儿的正常分化和发育，导致先天性畸形或死亡。铁缺乏可引起胎儿慢性缺氧，导致胎儿宫内发育迟缓并会增加围产儿死亡率。妊娠母体缺锌，可能会引起一些不良妊娠发生。动物和人体实验均表明，锌缺乏与胎儿宫内发育迟缓有关; 如在妊娠期缺铜，可引起先天性心血管畸形，还可引起死胎、流产^〔10〕。城市中铅污染对出生缺陷有一定的影响，早期文献报道铅作业工人不孕、自然流产、死产及婴儿死亡率高，新生儿体重低，婴儿发育迟缓、智力低下。我国出生监测研究指出，在妊娠前3个月接触铅，与中枢神经系统畸形有关。有报道，先天性铅中毒与母亲围产期铅暴露有关^〔11〕。

1.2.2 农药

杀虫剂也对出生缺陷的发生有一定的影响。Vincent F Garry在2002年对美国明尼苏达州红河谷地区的研究发现，在春天怀孕，出生缺陷的发生增多，与春天杀虫剂的使用多有关系，除草剂是出生缺陷发生的一个因素; 杀真菌剂的使用也是影响红河谷地区出生缺陷婴儿性别的重要因素，2种不同的杀虫剂对生殖有不同的影响^〔12〕。研究发现，高暴露于敌敌畏(DDT)的孕期妇女出生缺陷儿的危险增加，但在低暴露水平的普通人群却没有发现这种情况^〔13〕。

1.2.3 其他环境污染

近年来随着城市化进程的加速，环境污染的问题日益突出。环境污染对生育的危害报道较多，已经为研究所证实。长期从事某种职业，其工作环境和劳动过程中的各种因素，对劳动者以及子代的健康会产生影响。Maureen Orr^〔14〕首次报道了加利福利亚长期暴露于垃圾场的其他人种妇女所生婴儿的出生缺陷发生率明显高于白种人，原因可能是垃圾场暴露与环境危险物质有关，它们之间最大的关联在于，其他人种妇女潜在暴露于细胞色素氧化物抑制剂、硝酸盐与亚硝酸盐、无机化合物、有机化合物、小分子有机化合物、杀虫剂的机率较高。

1.3 生物因素

生物因素主要是病毒、细菌、寄生虫等微生物感染，以病毒感染最常见。孕早期感染较孕中、后期更易致胎儿出生异常，是造成出生缺陷的重要原因之一。人类巨细胞病毒、弓形体、风疹病毒、单纯疱疹病毒、梅毒螺旋体最为常见。人类巨细胞病毒感染与出生缺陷、婴幼儿期神经系统智力障碍、发育迟缓、听力障碍等有密切关系; 弓形虫病等可以导致胎儿流产、死产及出生后婴儿发育异常; 风疹病毒可致先天性风疹综合征，还可影响到神经系统等其他系统^〔15〕。单纯疱疹病毒Ⅱ可造成小头畸形、脉络膜视网膜炎等先天畸形。此外，乙型肝炎病毒、人类疱疹病毒、流感病毒、水痘病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒B，其他如支原体感染可造成自然流产、死胎和出生缺陷发生率增高。

1.4 母亲因素

近年来，出生缺陷监测资料表明，出生缺陷的发生与母亲的健康和生活习惯，孕龄、孕次、职业经济状况等因素密切相关。

1.4.1 健康状况

母亲有妊娠并发症、患慢性病和孕期营养不良都可导致出生缺陷^〔16〕; 用胰岛素治疗的患糖尿病的母亲与妊娠的糖尿病母亲有生育出生缺陷儿的危险，尤其是神经系统、心血管系统、骨骼系统畸形^〔17〕。母亲用抗惊厥药(治疗癫痫)可使NTDs发生的危险度增加^〔18〕; 用癫痫药的母亲发生NTDs的机率由不用药的3%上升到用药时的9%，用3种或3种以上的药物时这种机率上升到28%^〔19〕。母体内缺乏微量元素锌时，可使胎儿生长发育减慢及智能发育落后，甚至发生先天性畸形; 铜缺乏会对胚胎的中枢神经系统造成损害等^〔20〕; 母亲怀孕前4个月缺乏叶酸及维生素B可发生NTDs，如在怀孕前4个月补充叶酸和维生素B可减少NTDs发生率。

1.4.2 生育年龄

生育年龄 > 35岁父母有生育出生缺陷婴儿的危险，随着父亲、母亲生育年龄的增长，生育出生缺陷儿的危险增加^〔21〕。

1.4.3 孕次

孕产次与出生缺陷发生有关，特别是孕次与出生缺陷的发生有较强关联。孕次 > 2次且孕期营养不良对出生缺陷的发生有一定影响，可以导致出生缺陷发生的危险度上升^〔22〕。

1.4.4 职业

近年来，有越来越多的人从事与计算机密切接触的职业。美国伯克利大学的学者Suzan L carmichael^〔23〕首次研究提出了从事与计算机密切接触的母亲对神经管畸形的发生有潜在危胁。究其原因有种族、社会环境因素(收入、职业等)，与这种职业本身的高压力、忧郁、对自身健康更少的关注以及神经内分泌等因素有关。

1.4.5 生活方式

研究发现，不良生活方式如吸烟、酗酒及孕期体力劳动过重可增加出生缺陷的发生率^〔16〕。国外研究^〔24〕发现，母亲长期暴露于吸烟环境，出生婴儿体重可减轻25~40 g。

2 出生缺陷环境影响研究中亟待解决的几个问题

尽管近年来已经发现了大量出生缺陷发生相关的环境影响因素，但其作用机制大多不是很清楚，而且有很多潜在危险因素仍未发现，出生缺陷与环境因素关系方面的很多问题仍然没有定论，存在以下一些亟待解决的问题：(1)国内现在出生缺陷监测采用以医院为主的方法，监测范围小，仅将132个市县的460~480所医院纳入监测体系，监测结果仅能部分反映监测地区出生缺陷的发展水平和趋势，再加之漏报现象十分严重，给出生缺陷的环境因素研究带来一定的困难。出生缺陷环境影响研究首先应该解决的问题是获得出生缺陷监测完整的数据。(2)出生缺陷是多因子病，即同时受环境因素、遗传因素的影响，在出生缺陷的登记中缺乏专门设置母亲既往生育史、家族遗传史的调查项目，这对于研究环境影响出生缺陷发生率的关系时，不能排除遗传因素对出生缺陷的影响。(3)目前出生缺陷大多数研究建立在统计分析基础之上，而对于危险因子的环境影响机制缺乏深入的研究，只有从多角度、多学科交叉并结合多种机制分析才能清楚、全面地认识造成出生缺陷的环境因素，进而找到更加有效的干预手段。

3 小结

我国是出生缺陷高发国家。出生缺陷不仅让很多父母、家庭背负着痛苦、无望和经济负担，而且给社会和国家带来巨大的经济负担，同时影响到整个中华民族素质的提高。虽然出生缺陷环境影响因素研究取得了一定进展，为出生缺陷的人工干预提供了一定的理论依据，但对出生缺陷环境影响因素还有待更广泛深入的研究，尤其是地处黄土高原，经济落后、交通闭锁的西北少数民族地区，对出生缺陷研究甚少。另外发现，出生缺陷的研究对于城市和农村研究区分的不是太明确，对于经济发达地区与经济欠发达地区区分的也不是很明确，多倾向于对较为发达的地区进行出生缺陷的研究。出生缺陷的资料来源于监测医院，因而材料并不能完全反应出生缺陷的实际情况。因此，建议关注经济欠发达地区和少数民族地区出生缺陷的研究，以便能更全面掌握我国出生缺陷的环境影响因素，采取有效的干预措施，提高出生人口素质，实现我国人口、资源、环境可持续发展。