痛风(Gout)是因嘌呤代谢障碍而导致血尿酸水平增高, 和(或)因尿酸排泄减少而导致尿酸盐在组织中沉积的疾病。其中, 在排除其他疾病的基础上, 由先天性嘌呤代谢障碍和(或)尿酸排泄减少所致的痛风, 称为原发性痛风。近年来, 痛风的发病率呈上升趋势, 发病年龄持续低龄化。资料表明, 痛风发病较常见, 尤其是中老年男性和绝经期妇女多发, 给社会带来巨大负担。因此, 其发病机制的研究已越来越引起人们的重视^〔1-3〕。现将痛风的相关因素及其易感基因研究进展综述如下。

1 痛风的病因^〔4〕 1.1 尿酸盐生成过多

此因素所致病者占发病患者总数的10%左右。次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转换酶(HGPRT)缺陷及莱-尼(Lesch-Nyhan)综合征、磷酸核糖焦磷酸(PRPP)合成酶活性增高、溶血、骨髓增生性疾病、红细胞增多症、银屑病、Paget病，糖原累及症(Ⅲ、Ⅴ、Ⅶ型)、横纹肌溶解症、剧烈运动、饮酒、肥胖、富含嘌呤的食物均可导致尿酸盐生成过多。

1.2 尿酸盐排出过少

这是该病发病的主要机制，由此因素致病者占发病患者总数的90%左右。肾功能不全、多囊肾、尿崩症、高血压、酸中毒(乳酸性、糖尿病酮症、饥饿性酮症)、铍中毒、结节病、铅中毒、甲状腺功能减退症、甲状旁腺功能减退症、妊娠高血压综合征、Batter综合征、Down综合征、小剂量阿司匹林、利尿剂、乙醇(酒精)、左旋多巴、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、烟酰胺、环孢素(环孢菌素A)均可导致尿酸盐排出过少。

1.3 混合因素

葡萄糖-6-磷酸酶及果糖-1-磷酸醛缩酶缺陷、乙醇、休克等因素既可引起尿酸盐生成过多，又可使尿酸盐排出减少。

2 痛风的环境因素 2.1 年龄、性别与种族

痛风是一种以男性患病为主的中老年性疾病。痛风发病具有明显的年龄特征，虽见于各年龄段，但原发性痛风以中年人最为多见，40~50岁是发病的高峰年龄。男性通常在45岁~发病，女性通常要到绝经期发病。男性患病率远远高于女性，男、女患病率之比约为20：1。不同种族痛风的发病情况也不同，如南太平洋的岛民、新西兰的毛利族、移居夏威夷的菲律宾人、马里亚纳群岛的土著人、马来西亚的华裔以及澳洲人等，这些地区的人群血尿酸水平较高，痛风相对高发。

2.2 饮食结构与饮酒

原发性痛风发病率与饮食中嘌呤、蛋白质含量密切相关。饮食中的嘌呤可影响血尿酸水平，高嘌呤饮食可增加尿酸合成，促使血尿酸升高。而饮酒对痛风的影响远比饮食大得多。长期饮酒可使血乳酸水平增高，抑制肾小管尿酸的排泄，导致血尿酸增高，还可促理核苷在肝脏的分解代谢，使血尿酸增高。秦秀玲^〔5〕强调应避免刺激性的饮料，如咖啡、茶、啤酒等。而碱性饮料，如可乐、雪碧、汽水、苏打水等可以碱化尿液，有助于尿酸排泄。姜宝法等^〔6〕对山东沿海地区痛风和高尿酸血症的调查发现6例痛风患者，其粗患病率为0.035 2%，标化患病率为0.031 5%。这些地区经济比较发达，居民收入及生活水平较高，可常年吃到海产品，蛋白质摄入量也较多，尽管如此，痛风患病率仍远低于欧美及东南亚地区。

2.3 人群分布因素

痛风是一种富贵病。近代研究表明，痛风多见于中上层社会的人，如知识阶层、商贾富豪的发病率高于平民和体力劳动者。但是，随着现代社会的进步，人们物质生活水平的提高，不同人群在痛风发病中的区别也日益减少，痛风已成为现代生活文明病中的一种。

2.4 精神因素

痛风不仅与身体应激有关，更与心理应激密切相关。刘淑芳等^〔7〕研究表明，对痛风患者来说，积极药物治疗，及时进行健康教育和心理护理，对痛风的控制能起到一定的作用，不过这些心理应激的机制目前尚不清楚。

2.5 其他因素

研究表明，作为嘌呤代谢紊乱的原发性高尿酸血症与高血糖、高胰岛素血症及高甘油三酯等在发病机制上密切相关，痛风常伴发胰岛素抵抗、糖尿病、高脂血症、冠心病等。但是，它们之间的相互作用机制目前尚不明确。

3 痛风的遗传流行病学研究

研究表明，双亲患痛风者的病情较单亲患痛风者的重，而且前者可于儿童阶段发病。Cheng等^〔8〕对21个台湾土著民族痛风家系共91例患者进行研究，对痛风的家族聚集现象、早期发病及临床表现较严重等特点进行分析，认为有一个主基因在这个疾病中起作用，但痛风的家族遗传性在世代和家系中出现的规律尚不明显。原发性痛风患者中，约有10%~25%有阳性家族史，故认为原发性痛风是性染色体显性遗传，但外显不全。因此，对痛风的家族遗传有2种推测：一是环境因素，即同一家族或地区的生活习惯近似影响其遗传; 另一种则是遗传因素影响其遗传。

4 痛风候选易感基因关联研究 4.1 人体有机阴离子转运体hUAT基因

hUAT基因位于11号染色体长臂11q13-1上，横跨12个跨膜区，由551个氨基酸组成，含有9个内含子和10个外显子。hUAT基因主要在肾脏中表达，在脑组织中的表达较少^〔9〕。小鼠hUAT基因表达于肾小管S2段的基低侧，参与苯丙氨酸羟化酶(PAH)转运，但是，还不清楚是否能在人的尿酸转运中起作用。hUAT基因突变可对与家族性青年性痛风性肾病(Familial juvenile gouty nephropathy, FJGN)有关^〔10〕，但这仅仅是一个推测，还有待证实。

4.2 人尿酸盐转运体(hUAT)基因

(hUAT)基因位于17号染色体短臂17p11.2~12之间，由322个氨基酸组成，含有11个外显子，至少有3个同分异构体，为贯穿于细胞膜脂质双分子层的高度选择性离子通道^〔11〕。该基因在很多组织中均有表达，与β-半乳糖苷连接蛋白家族(galectins)具有高度同源性，与galectin-9同源性最高。Lipkowitz等^〔12〕研究表明，hUAT基因是一个羧基端和氨基端都位于细胞内的，至少有2个跨膜区的完整跨膜蛋白，其广泛存在于不同细胞，是尿酸由细胞内到细胞外的关键转运因子。有学者推测，hUAT基因可能存在外显子的突变和(或)启动子区的多态性，这些基因突变和多态性势必影响hUAT基因的功能，从而导致尿酸盐排泄减少。

4.3 SLC5A8基因

从小鼠肾脏cDNA文库中克隆得到SLC5A8基因，其由611个氨基酸组成，为最近发现的尿酸转运蛋白候选基因。Gopal等^〔13〕研究发现，SLC5A8基因在哺乳动物的肾脏中大量表达，并且能介导Na⁺偶联的乳酸盐的重吸收。关于爪蟾卵细胞内的研究，其具体的功能还不明确，仅仅表明细胞内预加载钠-吡嗪酸盐可以加强共表达SLC5A8基因和URAT1基因的细胞对尿酸的转运。

4.4 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)

HGPRT基因位于X染色体长臂xq 26~27，全长45 kb，其蛋白编码序列约有657个碱基，mRNA由约900个碱基组成^〔14〕。临床表现为Lesch-Nyhan综合征。HGPRT基因是嘌呤补救合成中的关键酶，基因点突变、插入/缺失多态性等均可导致该酶的活性下降，使尿酸合成增加。HGPRT基因缺陷致次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶HGPRT活性降低，减少了鸟嘌呤转变为鸟嘌呤核苷酸和次黄嘌呤转变为次黄嘌呤核苷酸，2种嘌呤不能被重利用而被清除，导致终末产物尿酸升高。

4.5 磷酸核糖焦磷酸合成酶(Phosphoribosylpyro phosphate-synthetase, PRPS)

PRPS是催化Mg-ATP与磷酸核糖合成磷酸核糖焦磷酸(PRPS)的酶。PRPS活性过高，合成PRPP和嘌呤核苷酸过多，从而生成次黄嘌呤核苷酸过多，导致血尿酸增多。

4.6 5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因

MTHFR基因位于1p36.3区，全长17 kb，mRNA全长212 kb, 102~432 bp包含11个外显子。研究发现，人体MTHFR基因存在29种突变，其中最常见的C677T突变可使酶活性严重降低，其多态性分布与闭塞性血管病变、神经管缺损和结肠癌等多病因性疾病相关^〔15〕。Zuo等^〔16〕对271名日本老年男性MTHFR基因型与生化指标(含血尿酸)进行相关性研究，表明血尿酸水平高者T/T基因型检出率显著升高，提示MTHFR基因C677T突变是日本老年男性高尿酸血症的独立危险因素。

4.7 β₃肾上腺素能受体(β₃-AR)基因

β₃-AR基因位于人类第8染色体，由1个内含子和2个外显子组成。与G蛋白偶联的β₃-AR膜表面受体，主要表达于脂肪组织，参与机体能量代谢。Hayashi等^〔18〕分析了47例男性高尿酸血症患者的β₃-AR基因T190C错义突变多态性，发现突变型个体血尿酸水平高，表明β₃-AR基因T190C突变可能与高尿酸血症相关。

4.8 载脂蛋白E (ApoE)基因

载脂蛋白E基因多态性在痛风、原发性高尿酸血症、高甘油三酯血症、代谢综合征中起到一定作用^〔18-20〕。研究表明，ApoE基因多态性能影响其他载脂蛋白、脂蛋白和血脂水平。Moriwaki^〔21〕对221例男性痛风患者与141名男性对照进行病例对照研究发现，痛风合并高甘油三酯血症患者ApoE₄等位基因频率远远高于未合并高甘油三酯患者。认为痛风合并高甘油三酯ApoE₄等位基因频率较高，除酗酒、肥胖外，ApoE₄也可增加痛风患者的高甘油三酯血症的发生率。也有研究表明，高尿酸血症肾脏尿酸排泄量降低与血浆极低密度脂蛋白(VLDL)呈负相关。Cardona^〔22〕对68例痛风患者与50名正常人的血浆脂蛋白、胆固醇、甘油三酯、尿酸及肾脏尿酸排泄量进行测定，同时运用反向杂交和扩增技术鉴定2组ApoE基因型，发现具有₂^ApoE基因的患者，其甘油三酯、VLDL、中密度脂蛋白较高，肾脏尿酸排泄量低。可见₂^ApoE基因频率直接影响着痛风的肾脏尿酸排泄量降低与低密度脂蛋白增高。

4.9 载脂蛋白ApoAⅠ-CⅢ-AⅣ基因簇

有研究者用扩增及限制性片断长度多态性法(PCR-RFLP法)对apoAⅠ-CⅢ-AⅣ基因多态性进行了研究。结果显示，痛风病人apoAⅠ基因75 bp的等位基因频率高于健康对照者，痛风者apoAⅠ基因的2个多态性区域的突变呈现交互作用，apoAⅠ基因75 bp区域缺失突变会使血浆甘油三酯水平升高，而高尿酸病人在apoAⅠ-CⅢ-AⅣ基因簇等位基因分布不同，导致脂蛋白水平的改变。这可能是多基因突变联合作用的结果，但其确切致病机制不明。研究显示，apoAⅠ基因与apoCⅢ及apoAⅣ基因紧密连锁，构成一个基因簇，apoAⅠ基因位于q21~22区，apoCⅢ基因位于q23区，apoAⅣ基因位于q25区，它们共同定位于第11号染色体长臂。研究显示，apoAⅠ基因MSP-I、XMN-I位点的限制性片断长度多态性可影响血清高密度脂蛋白(HDL)和apoAⅠ水平; apoCⅢ基因SST-I切点多态性改变，与高脂血症、动脉粥样硬化及冠心病有关; apoAⅣ基因具有347Thr/Ser和360Gln/His多态性，但它们对血脂的影响报道不一致，有待进一步研究。

5 结语

目前，痛风已成为严重危害人类健康的常见病、多发病。原发性痛风病例占痛风患者的90%左右。该病具有遗传异质性，由于基因表型的复杂性、不同的遗传背景、不同的遗传与环境相互作用方式，迄今对其致病基因的筛选和遗传模式的研究虽然有所进展，但仍然存在许多问题，如可疑易感基因位点的确定有一定的困难，某些基因的结构和功能仍不十分清楚。然而，随着病因学、遗传流行病学、分子遗传学和分子生物学理论与技术的推陈出新，痛风易感基因的研究有望取得突破。通过应用分子生物学技术和数理统计学方法，从分子水平到群体水平进一步阐明痛风发病机制和流行病学特点，为其防治提供科学依据，将是今后研究的切入点。