2009, Vol. 25
生物体接触高温或其他应激因素时，可以合成一组蛋白质即热休克蛋白(Heat shock proteins，HSPs)。根据同源程度及分子量大小, 可分为:Hsp90家族(83~90 kD)、Hsp70家族(66~78 kD)、Hsp60家族及小Hsp家族(15~30 kD), 此外还有分子量在100~110 kD的大分子Hsp。HSPs的生物学功能广泛, Hsp70是其中最主要的一种，其最重要的功能是参与耐受的形成，当细胞或机体受到应激时，Hsp70蛋白生成显著增加，避免机体再次应激时遭受更为严重的损伤，与多种疾病发生发展有关〔1〕。近年来研究表明，HSP70基因存在多态性，可能与影响Hsp70的表达，并与疾病或机体遭受再次应激的易感性或耐受性有关。本文综述了HSP70家族主要基因的多态性及其与某些疾病易感性之间的关系。
1 HSP70基因家族及其多态性人类HSP70基因定位于1，5，6，9，11，14号染色体上，编码一组分子量从66 kDa到78 kDa的高度相关的蛋白质。其中HSP70-hom表达产物与HSP70-1或HSP70-2基因产物序列91%相同〔2〕。HSP70-1或HSP70-2基因编码区十分相似，但在其表达调控方面各异，HSP70-1结构性低水平表达，可以被热诱导；HSP70-2仅在热诱导后表达；HSP70-hom在正常和应激状态下均可表达，但水平较低〔3〕。检索发现，HSP70-1基因在110，120，190和438位点有多态性〔4〕。通过检索人类基因组资源数据库，发现该基因432，546，1269，1712，1911，1926，2121和2136位点存在突变〔5〕。HSP70-2基因在145，1267和2074，420，426，534，1710，1909，1924，2394和2415位点存在多态性〔5, 6〕。HSP70-hom基因在1097、2437和2763位点存在多态性〔7〕。
2 HSP70基因多态性与疾病易感性之间的关系 2.1 自身免疫性疾病 2.1.1 糖尿病(Diabetes mellitus)胰岛素依赖型糖尿病(1型糖尿病，IDDM)是一种T细胞介导的选择性损伤胰岛β细胞而导致慢性糖代谢紊乱性疾病。HSP70基因是IDDM的易感基因之一。有研究报道，HSP70-2 8.5kb基因多态性与IDDM有关。主要由于HSP70-2与DR3（HLA II类基因区DR亚区）之间的连锁不平衡。而没有发现日本人HSP70-2基因Pst I多态性与IDDM之间的关系，可能是因为被研究的日本人群缺乏DR3与IDDM之间的关联。Berka〔8〕等最近研究美国人、日本人和高加索人中发现，前两者HSP70-1基因多态性与IDDM无关，而高加索人HSP70-1基因多态性与IDDM有关。可能因为HSP70-1与HLA II之间的连锁不平衡造成的。
2.1.2 移植排斥（Graft-versus-host disease）动物模型研究中，已证实Hsp70参与移植排斥反应的病理过程。在进行移植术的人群中研究发现，其血浆Hsp70水平增高。Bogunia-Kubik〔7〕等进一步研究发现, HSP70-hom (+2763 G/A)基因多态性与细胞毒性及造血干细胞移植成活有关。尤其HSP70-hom A/A纯合子移植排斥发生率远高于等位基因G的携带者。Fekete〔9〕研究肾移植患者发现具有HSP70-2(+1267) A/A基因型的患者有利于肾移植成功。提示HSP70-2(+1267) A/A基因型可以作为预后标志物。
2.1.3 强直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis, A S）AS是一种慢性进行性疾病, 主要侵犯关节、脊柱, 可伴发关节外表现, 严重可发生脊柱畸形和关节强直。研究证实，A S的发病和HLA-B27密切相关。Vargas-Alarcón〔10〕等进行成组病例对照研究发现，HSP70-2（+1267 A/G）G/G基因型和HSP70-hom (+2437 T/C) T/T基因型分布病例组是对照组的4.2和5.6倍，而HSP70-1基因型分布在病例组与对照组比较差异无统计学意义。将病例组与对照组人类白细胞抗原(HLA)-B27匹配后，发现HSP70-2和HSP70-hom基因多态性与AS仍有一定的关联。
2.1.4 其他疾病还有学者研究了HSP70基因多态性与其他一些疾病如风湿性关节炎〔11, 12〕、结节病〔13〕、多发性硬化病〔14〕和Crohn病〔15, 16〕等疾病易感性的关系。Jenkins〔11〕等研究发现，HSP70-hom (+2763 G/A)与风湿性关节炎有关联，由于G到A的转变，使编码的Hsp70蛋白602位的谷氨酸转变为赖氨酸，可能与风湿性关节炎发病有关。然而Vinasco〔12〕等研究发现，HSP70基因多态性与风湿性关节炎无关。Bogunia-Kubik〔13〕等研究发现，波兰人HSP70-hom 2437位点C等位基因分布病例组高于对照组，HSP70-hom 2437位点C等位基因携带者易感结节病。Niino〔14〕等研究发现，日本人HSP70基因多态性与多发性硬化病无关。Klausz〔15〕等研究Crohn病患者发现HSP70-2 1267位点A等位基因携带者预后良好。Nam〔16〕等研究也发现，韩国人HSP70-2 1267位点G/G基因型携带者Crohn病发病率是G/A和A/A的12.03倍。
2.2 帕金森综合征(Parkinson's disease, PD)PD是一种神经变性障碍，以静止性震颤、运动过缓、强直及进行性的黑质多巴胺神经原变性为特征的疾病，是环境与遗传共同作用的结果。HSP70在应激因素作用下表达异常，可能与PD发病有关。Wu〔6〕研究发现，编码区HSP70-2(+1267 A/G, +2074 G/C)和HSP70-hom (+2437 T/C)基因多态性与PD无关联。而调节区HSP70-1(-110 A/C, +190 G/C)则不同，且纯合子-110，+190 C/C基因型与PD有明显关联(OR值分别为2.91和3.59)。进一步研究发现，-110 A/C和+190 G/C分别位于HSE (热休克元件)上游区和翻译起始区，调控HSP70-1基因表达。通过荧光素酶标记质粒转染-110 A/+190 G、-110 A/+190C、-110 C/+190 G和-110C/+190C单倍体型基因进入热应激的IMR32和293细胞，来检测等位基因在细胞中的表达水平，发现受到热应激的IMR32细胞-110 A转染后细胞中荧光素酶的合成水平显著高于-110 C (132%, P=0.039, -110 A/+190 G和-110 C/+190 G; 139%, P=0.016, -110 A/+190 C和-110 C/+190 C)。热应激的293细胞-110 A转染后细胞中荧光素酶的合成水平也显著高于-110 C (114%, P=0.016, -110 A/+190 G和-110 C/+190 G; 118%, P=0.013, -110 A/+190 C和-110 C/+190 C)。然而在热应激的IMR32和293细胞+190 G/C转染后细胞中荧光素酶的合成水平差异无统计学意义, 说明-110 C/C基因型携带者易感PD。
2.3 动脉粥样硬化（Artherosclerosis）动脉粥样硬化是由脂质、碳水化合物、血液成分的灶状沉积, 结缔组织和钙沉积所致的, 伴有动脉中膜改变的联合病变。患有2型糖尿病老年人同时伴有高血脂、高血压及肥胖者容易出现动脉粥样硬化，一旦斑块破裂易导致脑缺血。正常Hsp70表达有助于稳定斑块，防止其破裂的功能。Hsp70的过量表达很可能加速斑块破裂。Robertina 〔17〕研究发现HSP70-2（+1267A/G）基因多态性与动脉粥样硬化有关。携带G基因的纯合子或杂合子发生斑块破裂可能性比A/A基因型高1.861倍。同时发现G/G、G/A基因型携带者的细胞因子IL-6、TNF-α和INF-γ表达增加。可能由于慢性炎症反应导致细胞因子IL-6、TNF-α和INF-γ释放增加，而IL-6、TNF-α和INF-γ又作用于HSP70的HSF-1(热休克转录因子1)，从而导致了Hsp70表达过量。
2.4 肿瘤(Neoplasms)研究发现，许多肿瘤细胞可高度表达或特异表达不同亚族的Hsp，认为Hsp的表达参与了基因调控及细胞周期调控，HSP70基因多态性可能影响Hsp70的表达，并与肿瘤的发生、发展、治疗及预后有关。Jalbout M〔18〕研究突发现，尼斯人HSP70-2基因1267位点A/A基因型携带者与鼻咽癌肿瘤的发病率增高有关联(OR为2.309)，G/A基因型与之关联不明显。对乳腺癌的研究中也发现，A/A基因型在病例组分布高于对照组，并且A/A基因型携带者的肿瘤病人6年绝对生存率与其他基因型携带者相比显著升高〔19〕。
2.5 缺氧及高温等损害(Hypoxia and megatemperature damage)热休克蛋白是机体受到各种环境应激因素时产生的，防止机体遭受损伤，对机体起保护作用。高原缺氧作为一种应激因素，对其适应或耐受不良时就有可能导致疾病发生。Hsp70在这个过程中起着重要的作用。周舫〔20〕等研究某进驻高原的武警战士229名，其中56名发生了高原反应，应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法，研究观察对象中HSP70-hom (+2437 T/C)基因型分布情况。结果发现，病例组HSP70-hom T/T基因型的频率明显高于对照组。说明HSP70-hom T/T基因型的机体可能存在应激能力弱的问题，这有助于在特定职业人群中发现和保护这些个体，从而保障其健康。
杨晓波〔21〕等研究了长期接触焦炉逸散物PAHs (多环芳烃类化合物)的焦炉工HSP70基因多态性与外周血淋巴细胞DNA损伤的关系。研究发现, HSP70-1基因190位点C/C基因型携带者外周血淋巴细胞DNA损伤程度显著性高于G/C及G/G基因型携带者；HSP70-2(1267 A/G)与HSP70-hom (2437 T/C)基因型分布与外周血淋巴细胞DNA损伤之间差异无统计学意义。但是HSP70-hom基因2437位点、HSP70-1基因190位点和HSP70-2基因1267位点组成的单倍型对中，TCG/TCG单倍型对携带者DNA损伤程度显著高于单倍型对中含一个TCG单倍型者及不含TCG单倍型者。说明HSP70-1基因190位点C/C基因型及TCG/TCG单倍型对携带者从事焦炉工作时可能更易出现外周血淋巴细胞DNA损伤。
3 展望目前研究较多的与HSP70多态性有关的一些疾病，主要是非职业因素引起的临床疾病，但是任何一种疾病都是由环境因素和遗传因素交互作用的结果。个体的某些普通基因座上常见等位基因之间的某些不恰当组合可能决定了其对某种环境因素易感，在这些环境因素不可避免的情况下就可能患病。作为一个工业大国，劳动者在工作时不可避免的接触各种环境有害因素，职业人群在职业因素诱导下基因多态性与某些疾病易感性相关关系值得进一步研究。从而探讨HSP70基因多态性作为职业性病损易感标志物的可行性，为职业工人健康监护和职业性病损诊断及预后评价提供科学依据。同时，不仅对于HSP70基因家族，而且对其他HSPs如HSP90、HSP60、HSP27家族等多态性的研究也是重要的，这将有利于全面认识HSPs多态性及其可能的作用。
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