2009, Vol. 25
肺癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，对人类的健康和生命威胁极大〔1〕。世界卫生组织统计，全球肺癌发病率每年增加0.15%，在我国肺癌也已经成为发病率上升最快的癌症之一。研究显示，与肺癌易感性存在一定相关性的基因主要有2种，许多代谢酶基因与修复酶基因多态性可能与肺癌易感性存在一定的相关性，即细胞色素P450(cytochrom P450, CYP450)和谷胱甘肽硫转移酶(glutathione s-transferase, GST), CYP450是体内重要的激活酶(又称Ⅰ相酶)，GST是体内重要的灭活酶(又称Ⅱ相酶)，致癌物能否引起靶细胞的癌变很大程度上取决于这两类酶的活性及彼此的平衡〔2-4〕。CYP1A1和GSTM1分别是CYP450和GST家族中的一员，2者基因突变或缺失与肺癌有着密切的关系。本文主要对CYP1A1和GSTM1基因多态性与肺癌易感性关系的研究进展作一综述。
1 CYP1A1的遗传多态性CYP450是一个超基因家族，属Ⅰ相代谢酶。它能把无活性的前致癌物代谢转变为亲电子化学物，亲电子化学物可以攻击细胞内的大分子如DNA或蛋白质而形成加合物，最终引起癌基因和抑癌基因的改变，从而导致癌的产生〔5〕。CYP1A1是CYP450的一个亚型，主要在肺组织中表达，与多环芳烃类代谢有关，CYP1A1占肝脏P450的比例不到1%，但参与2.5%的药物代谢〔6〕。CYP1A1基因位于人类染色体15q22-24，由CYP1A1基因编码。目前已知的CYP1A1基因多态性主要有4种，即Msp Ⅰ多态(CYP1A1-2A)多态、EXON7多态(CYP1A1-2B多态)、AA多态(CYP1A1-3多态)和CYP1A1-4多态。CYP1A1基因多态性主要指的是Msp Ⅰ多态和EXON7多态。
1.1 Msp Ⅰ多态Kawajiri K等对CYP1A1基因进行限制性片段多态性分析(RFLP)，发现该基因有多态性，在3′端非翻译区的多聚A位点下游第264个碱基被置换，即3 801处T变为C，形成Msp位点，产生了Msp Ⅰ多态〔7〕。Msp Ⅰ多态具有3种基因性：野生型纯合子(m1/m1)、突变型杂合子(m1/m2)和突变型纯合子(m2/m2)。其中，基因型A缺乏Msp切割位点，而基因型B和基因型C均具有Msp识别的酶切位点。
1.2 EXON7多肽Hayashi S等发现，CYP1A1第7外显子4 889处碱基A被G置换，导致蛋白质第462位氨基酸从异亮氨酸转变成缬氨酸(即Ile462→Val462), 形成EXON7多肽〔8〕。EXON7多态也具有3种基因型：Ile/Ile、Ile/Val和Val/Val。
1.3 CYP1A1-3多态和CYP1A1-4多态CYP1A1-3多态是在内含子7第3 025倍碱基的点突变T→C，是非洲人和美籍非洲人特有的一种等位基因；而CYP1A1-4多态是EXON7第2 453位碱基的点突变C→A，同样导致了CYP1A1血红素结合区域苏氨酸(Thr461)→天冬氨酸(Asp461)突变，但这种多态性对酶活性的影响尚不清楚〔9, 10〕。
2 CYP1A1基因多态性与肺癌易感性 2.1 Msp Ⅰ多态与肺癌易感性20世纪90年代发现CYP基因具有多态性后，有关肺癌与CYP基因多态性报道逐渐增多。Leelakunari S〔11〕等对292例印度南部人(146例肺癌患者，146例正常对照) CYP1A1 Msp Ⅰ多态的研究表明，与野生型纯合子(m1/m1)相比，突变型杂合子(m1/m2)和突变型纯合子(m2/m2)患肺癌的危险性会更高(OR=3.178，95%CI=1.294~7.803，P=0.012)。而且，随着吸烟剂量的增加，具有突变型纯合子(m2/m2)的个体患肺癌的危险性也增加(OR=3.141，95%CI=1.939~5.087，P=0.001)。Evgeniya VB等〔12〕选择141肺癌患者和204例对照样本，检测Msp Ⅰ多态与肺癌易感性的关系，发现CYP1A1变异基因型(m1/m2和m2/m2)人群更容易患肺鳞癌。
在国内，有关CYP1A1基因多种性与肺癌易感性的研究也很多，但是研究结果却不尽相同。钱碧云等〔13〕对天津市人群肺癌易感性的关系研究表明，CYP1A1突变型患肺癌的风险显著增加(OR=2.44，95%CI=1.04~5.81)，并且携带CYP1A1突变型基因的吸烟者较携带CYP1A1突变型基因不吸烟者易患肺癌。李英等〔14〕发现，突变型杂合子(m1/m2)和突变型纯合子(m2/m2)患肺癌的危险度分别升高3.19和2.61倍。但是，王德全等〔15〕和汪保国等〔16〕却认为CYP1A1变异基因型与肺癌风险没有直接相关性。
2.2 EXON7多肽与肺癌易感性李代蓉等〔17〕对150例中国四川汉族肺癌和152例中国四川汉族健康人的CYP1A1基国EXON多态性进行分析。结果显示，与携带Ile/Ile野生基因型个体比较，携带突变Val基因的个体较携带野生基因型的个体患肺鳞癌的危险性增加(OR=3.510，95%CI=1.326~9.293，P=0.011)。并且携带Val基因型的吸烟者患肺癌的风险高于总的肺癌风险，且风险随吸烟剂量而增加。但是，Cote ML等〔18〕对高加索人和非裔美国人的研究结果却不尽相同。IIe/IIe基因型相比，高加索人携带突变Val基因的个体患肺癌的危险性反而降低(OR=0.41，95%CI=0.19~0.90)，非裔美国人没有差异。
3 GSTM1的遗传多态性谷胱甘肽转硫酶(GST)是一个多功能二聚蛋白家族，属于Ⅱ相代谢酶。它能催化其活性基团谷胱甘肽与经相毒物代谢酶代谢活化而来的多种亲电子前致癌物结合，增加后者的水溶性，促进其排出体外〔19〕。人的GST酶可以分为5个亚家族：alpha (A)、mu (M)、pi (P)、theta (T)和zeta (z)。GSTM1是GST-mu家族中的一种，定位染色体1p13.3〔20〕。研究发现，GSTM1基因位点含的3个等位基因，GSTM1a、GSTM1b和GSTM1缺陷型(GSTM1 mull)。其中GSTM1缺陷型不能表达GSTM1，不具备对致癌物的灭活功能。
4 GSTM1基因多态性与肺癌易感性Gonlugur U等〔21〕研究发现，在81例原发性肺癌患者中，GSTM1缺陷型患者的存活率较低，说明GSTM1缺陷型与肺癌的易感性有关。也有研究表明，GSTM1缺陷型与肺鳞状细胞癌的易感性呈明显相关性〔22〕。但是，Demir A等〔23〕的研究却发现，GSTM1缺陷型不是肺癌易感性的独立影响因素。姚武等〔24〕对77例肺癌患者和107例健康对照人群中GSTM1基因缺失频率进行分析，肺癌组显著高于对照组(OR=1.938，95%CI=1.070~3.509，P=0.028)，说明GSTM1基因缺失在肺癌患者中发生频率增高，可增加个体患肺癌的易感性。雷放鸣等〔25〕进一步对GSTM1基因缺失与吸烟的关系进行了研究，发现GSTM1缺陷型与吸烟量有关，吸烟量越大，患肺癌的危险性越高。
5 CYP1A1和GSTM1基因多态性与肺癌易感性CYP1A1与GSTM1多态性的平衡，与体内对环境中的化学致癌物、致突变物的易感性密切相关。在致癌过程中不仅要考虑它们的单独作用，更要考虑它们的联合作用。Vineis P等〔26〕选取了611例肺癌病例和870例正常对照来验证基因遗传变异性的交互作用与肺癌的关系。通过研究证实，CYP1A1的易感基因型与GSTM1缺失基因型的联合会显著提高肺癌的危险性(OR=8.25，95%CI=2.29~29.77)。Sreeja L等〔27〕对印度南部人群的研究也得出了类似结果。在国内，常福厚等〔28〕对163例原发性肺癌和163例正常对照进行CYP1A1和GSTM1基因型与肺癌易感性的协同分析，发现CYP1A1突变型/GSTM1(-)对肺癌的发生具有协同作用(OR=4.90，95%CI=2.50~9.8)，并且吸烟会增加患肺癌的危险。
Hung等〔29〕进行的Meta分析共纳入了14项在高加索不吸烟人群的研究。结果显示，在GSMT1(-)的个体，肺癌风险只有非常小的无统计学意义的增高。但同时携带GSTM1(-)和CYP1A1(Ile/Val)变异基因型的个体患肺癌的风险显著增高，(OR=5.30，95%CI=1.94~14.50)。Yang〔30〕等联合分析GSTM1和CYP1A1 Exon7多态性，Ile/Val和Val/Val基因型与GSTM1(-)基因型联合较2种野生基因型的联合显著增加患肺癌的风险(OR=3.2，95%CI=1.65~6.21)。
6 小结肺癌的遗传易感性机制十分复杂，不同种族、性别、环境暴露都可能造成不同人群易感性的明显差异。目前，分子流行病学研究中涉及各种基因多态性对肺癌易感性影响的数据很多，但常常得出矛盾的结果，除了可能与试验的设计方法及数据处理不同或不合理有关，不同的种族构成和环境因素各异也是重要原因之一。由于肿瘤发生的多步骤、多病因，在研究肺癌易感性的时候，应该注意到众多基因多态性的联合作用以及它们与环境因素的交互作用，从中筛选出能反应多种易感因素综合作用结果的标志物。而从基因-环境交互作用的角度，进一步优化检测方法和提高检测水平也是该领域今后的发展方向。随着人类对基因功能的进一步认识，更多基因多态性与疾病关系的认识也将深入。随着肿瘤易感苦因的不断发现和CYP1A1与GSTM1基因多态性与肺癌易感生关系研究的不断深入，将会给肺癌的预防、诊断及治疗提供一条新的途径。
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