2008, Vol. 24
2. 石河子大学医学院第一附属医院医学实验室
研究提示, 某些微生物的感染可以改变人类免疫缺陷病毒1 (HIV-1) 的易感性和艾滋病 (AIDS) 的发病进程。虽然目前微生物感染对HIV-1的抑制作用研究资料无论是在流行病学的证据方面还是在机制方面尚无一致结论, 但是此研究为我们利用病毒或其他微生物防治HIV-1感染和延缓AIDS进程提供了新的思路。现综述如下。
1 GB病毒C (GBV-C)GBV-C或称庚型肝炎病毒 (HGV), 是一种非致病性的黄病毒属病毒, 具有嗜淋巴细胞性, 可在脾脏和骨髓等细胞内复制, 并可感染包括CD4阳性T细胞在内的外周血单核细胞。GBV-C在不同人群中的感染比较普遍, 其感染率可达1%～40%。近年流行病学研究资料认为, GBV-C共感染可以抑制HIV感染、延缓HIV-1疾病的发展[1, 2]。Nattermann J等[3]发现, GBV-C感染可以导致细胞表面趋化因子受体 (CCR) 密度降低并增加T细胞分泌激活因子 (RANTES) 分泌。随后Xiang J等[4]系统地阐明了GBV-C通过上调趋化因子RANTES, 巨噬细胞炎症蛋白 (macrophage inflammatory protien, MIP) -1α, MIP-1β, 和基质细胞来源的因子-1 (stromal cell-derived factor 1, SDF-1) 。RANTES, MIP-1α, MIP-1β是HIV-1的辅助受体CCR5的配体, SDF-1是HIV-1的辅助受体CXCR4唯一天然配体, 这些趋化因子与受体结合使受体内吞, 降低这些受体在细胞表面的密度, 影响HIV-1利用这些受体进入细胞, 发挥抗HIV-1的作用。但Hattori J等[5]的研究认为, GBV-C可能通过我们还不清楚的机制发挥作用。Capobianchi MR等[6]发现, GBV-C还可以激活内源性的干扰素 (interferon, IFN) 系统。在GBV-C感染个体的外周血单个核细胞 (peripheral blood monouclear cells, PBMC) 中与干扰素激活抗病毒相关基因如抗病毒蛋白MxA和2´, 5´-寡腺苷酸合成酶 (2´, 5´-oligoadenylate synthetase, 2´, 5´-OAS), IFN AR-1和双链RNA激活的蛋白激酶 (double-stranded RNA activated protein kinase, PKR) 表达上调, 提示GBV-C可能通过更多的机制发挥抗HIV-1作用。在GBV-C如何诱导机体产生具有抗HIV-1作用的因子研究方面也有了一些进展。Jung S等[7]的研究发现, 表达GBV-C的结构糖蛋白和非结构蛋白NS2/NS3的细胞具有抗HIV-1感染的作用。流行病学研究显示, 如果在共感染过程中GBV-C被清除后反而能加速 (AIDS) 进展。最近Bjrkman P等[8]研究则发现, 接受高效抗逆转录病毒治疗 (highly active antiretroviral therapy, HAART) 的HIV-1感染者能够加强GBV-C复制。研究显示GBV-C可以协同HAART发挥作用。
由于尚未发现GBV-C与人类的疾病相关, 且有越来越多的证据证实GBV-C的抗HIV作用, 在GBV-C抗HIV的机制研究方面也取得了很大进展。
2 人类疱疹病毒6型 (HHV-6)1999年, Asada H等[9]研究发现, 用HHV-6与HIV-1共感染树突状细胞 (dendritic cells, DC) 能够抑制HIV-1复制。Asada H认为, HHV-6引起的HIV-1复制抑制效应是DC细胞特异性的, 对HHV-6在HIV-1感染之前或之后没有差异, 未发现细胞表面CD4, CCR5和CXCR4表达的改变。后续的研究证实了HHV-6对HIV-1的抑制作用, 并在机制研究方面取得了进展。Hasegawa A等[10]发现, 在HHV-6A, HHV-6B和HHV-7感染细胞表面的CXCR4显著降低, Northern blot分析显示, CXCR4的转录水平降低, 但是转录后的mRNA稳定性没有改变。Re MC等[11]用流式细胞术分析发现, 用HHV-6先感染CD34+的造血干细胞 (KG-1), 然后再暴露于重组的HIV-1 gp120, 能显著降低CCR5和CXCR4细胞的比例。Grivel JC等[12]研究发现, 在HHV-6降低CCR5密度的机制方面, HHV-6能够显著上调RANTES的表达。提示HHV-6能够通过竞争HIV-1的辅助受体CCR5进而抑制R5-HIV-1的感染。Csoma E等[13]证实了HHV-6增加RANTES表达的结果, 并发现HHV-6还可以增加白细胞介素8 (interleukin 8, IL-8) 的分泌, 丰富了HHV-6抗HIV-1感染的机制。Catusse J等[14]研究发现, 除了增加RANTES分泌结合CCR5外, HHV-6表达的病毒蛋白U83A也能够与CCR5高新和力结合。目前的研究提示, HHV-6主要通过上调RANTES和编码病毒蛋白U83A来结合CCR5, 抑制R5-HIV-1病毒株的感染。对于HHV-6降低CXCR4密度的机制尚不清楚。
3 流感病毒 (influenza virus)Pinto LA等[15]研究显示, 流感病毒刺激PBMC能诱导细胞生产抗HIV-1的细胞因子。流感病毒在R5-HIV-1和X4-HIV-1逆转录前就可以发挥抗病毒作用。这种抑制作用可以在去除CD4和CD8的PBMC上清中产生, 即流感病毒的抗HIV-1效应可以是不依赖CD4和CD8淋巴细胞的。有感染性的流感病毒和UV灭活的流感病毒的抑制HIV-1作用是等效的, 这种抑制作用部分是由于IFN-α而不是趋化因子MIP-1α, -1β和RANTES引起的。HIV-1感染者的PBMC也能够在流感病毒刺激下产生抗HIV-1活性。Sun J等[16]发现, 神经酸苷酶 (neuraminidase, NA) 和纯化的流感病毒抑制合胞体形成及HIV-1复制。流感病毒NA介导的抗HIV-1作用能够被NA抑制剂zanamivir抑制。最近Schlaepfer E等[17]的研究指出, 流感病毒的单链RNA (single strand RNA, ssRNA) 能激活toll样受体 (toll like receptor, TLR) 7/8信号途径。TLR主要通过识别保守的碱基序列发挥作用, 是先天免疫的重要分子。目前有更多的文献报道关于流感疫苗对HIV-1感染的影响。流感病毒对HIV-1可能除了通过抑制合胞体形成和分泌一些干扰素相关因子外还有其他机制, 随着研究的深入, 可能会在流感病毒在抗HIV-1方面取得更多证据。
4 斑疹伤寒 (scrub typhus)Watt G在斑疹伤寒与HIV-1感染关系研究方面作了大量工作。1999年, Watt G[18]发现, 泰国一名29岁HIV-1阳性妇女在斑疹伤寒感染急性期体内的HIV-1载量不仅没有增加反而有暂时的降低。随后Watt G[19]发现, 在斑疹伤寒急性感染的患者, 其HIV-1病毒复制水平降低到不足以前水平的1/3, 合胞体形成受到抑制。进一步用免疫荧光实验证实, HIV-1阴性斑疹伤寒阳性个体的血清能够抑制HIV-1感染的淋巴细胞合胞体的形成。提示斑疹伤寒感染可能使一些抗HIV-1的因子产生增加。Watt G[20]临床研究确定斑疹伤寒降低患者体内HIV-1载量, 发现斑疹伤寒使IL-6和CD8细胞减少, HIV-1感染者体内的合胞体形成受到抑制。斑疹伤寒降低HIV-1复制与临床症状的改善是相伴随的。研究表明, 斑疹伤寒能够产一些热稳定的抗HIV-1因子, HHV-6的抗HIV-1作用可以通过血浆转移给其他个体。Moriuchi M等[21]用斑疹伤寒立克次体刺激PBMC能够增加前炎症因子和β趋化因子的表达, 并显著降低CCR5的表达, 进一步阐明了斑疹伤寒抑制HIV-1的机制。
5 展望对于人类现在面临的HIV-1的威胁, 或许能够从中国传统医学的以毒攻毒的策略中得到启示。病毒学的发展展示了多种病毒对HIV-1感染复制的抑制作用。这些病毒抑制HIV-1复制的机制集中体现于与辅助受体结合而进入细胞、降解病毒RNA和抑制合胞体形成等几个方面。这些研究可能为HIV-1/AIDS防治提供一种全新的思路, 即利用某些微生物来抑制HIV感染和延缓AIDS发病。
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