随着世界人口老龄化加快，老年痴呆(AD)患病率逐年增加，由于痴呆中晚期治疗效果不佳，早期识别智能衰退已成为研究焦点^[1]。轻度认知功能损害(mild cognitive impairment,MCI)作为介于正常老化与痴呆之间过渡阶段，代表了痴呆流行病学调查中除正常认知和痴呆之外的一个内涵广泛、程度各异的认知群体，受到人们广泛关注。本文对近年来国内外有关MCI流行病学研究进展综述如下。

1 MCI的分布

MCI作为一个独立临床诊断实体，研究历史并不长。由于不同研究所采用MCI定义、诊断标准、调查工具、样本来源不同，所得分布频率并不统一。

1.1 地区分布

MCI分布存在明显地域差异。Graham等^[2]报告中北美洲白种人64岁～老年人非痴呆性认知损害患病率为16.8%，痴呆患病率为8%。Sramek JJ报告^[3]，芬兰60～76岁老年人群中MCI患病率为6.5%。

1.2 病程进展

研究表明^[4]，65岁～的老年人MCI患病率约为15%，且MCI患者中有10%～15%在1年内、40%在2年内、20%～53%在3年内、55%在4～5年内进展为老年性痴呆(AD)，而且相应年龄的正常人群每年AD的发病率仅约1%～2%。由此可见，MCI患者是AD的高危人群。比一般人群中痴呆发病率高10倍，并且发现载脂蛋白E-4(APOE-4)基因携带者如发生记忆损害常迅速进展为痴呆。

1.3 年龄与性别差异

MCI分布存在明显年龄差异，MCI的发生率与年龄相关。文献报道^[4]，50岁～老年人群MCI患病率为18.5%，60～70岁约为18%，70～80岁约为27%，80岁以上约为30%。目前关于MCI是否存在性别差异报道不一。孟琛等^[5]调查发现，认知功能异常者，女性高于男性，差异有统计学意义。彭海英等^[6]调查发现，60～69岁、70～79岁年龄段，文盲组与小学组健康老年人男女性别差异导致简易智力状态检查(MMSE)得分差异有统计学意义，其余各组差异无统计学意义。不同文化程度人群MCI发生强度不同，低文化水平是MCI发生危险因素^[7]。

2 危险因素 2.1 高龄

文献报道^[5]，随年龄增长，脑功能明显减退。Tervo S等^[8]对747名60岁～老年人3年随访研究表明，高龄是MCI独立危险因素(OR=1.08，92% CI=1.01～1.16)。Meyer等^[9]对224名60岁老年人6年随访研究表明，MCI组平均发病年龄68.9岁，显著高于正常组55.2岁(P=0.002)。孟琛等^[5]5年随访观察北京市社区老年人群认知功能随年龄变化关系。结果表明，高龄者认知功能减退比低龄更明显。邓娟等^[10]对重庆市2 820名60岁～老年人2年随访研究显示，随年龄增加，老年人MCI患病率明显增加，在控制文化程度等一些影响因素作用后，年龄引起老年人MCI发生差异有统计学意义(RR=3.11，95%CI=2.11～4.76)。

2.2 受教育程度

研究表明^{[7, 8]}，受教育程度是影响MCI发生发展的重要影响因素。受教育水平越低，老年人认知功能障碍程度越重。Tervo S等^[8]随访研究发现，受教育程度高是MCI保护因素。彭海瑛等^[6]调查表明，文化程度与简易智力状态检查(MMSE)得分呈正相关。受教育程度影响MCI发生的可能机制是高教育水平可作为一种刺激，导致大脑结构、生化代谢以及多突触联系神经生物结构复杂程度变化，提高对大脑老化的代偿能力，使认知功能损害程度减轻，受教育程度高者神经元储备充足，使大脑能够耐受一定数量及程度的脑细胞结构功能缺失。受教育程度低者，缺少知识刺激，使敏感神经元过早退化。此外，老年人MCI也可能与低受教育水平伴随贫穷、少年时期健康状况和社会经济地位有关。

2.3 高血压病

自20世纪70年代起高血压与MCI关系就有报道，结果并不一致。部分研究显示^[11]，老年人高血压与认知衰退呈负相关，但另一些来自社区大样本随访研究未能得出相同结论。1976～1978年，Elias MF等^[12]对2 032名55～89岁的无脑卒中者在控制年龄、性别、受教育程度及降压治疗等因素后，未发现即时血压与认知成绩相关。但将26年间每2年1次的血压平均值与认知成绩进行分析，发现未经治疗高血压患者血压平均值与认知功能呈负相关。

2.4 高脂血症

文献报道^{[13, 14]}，血清胆固醇升高可导致脑动脉和毛细血管内皮细胞功能受损，加速动脉粥样硬化，降低脑血流，使脑代谢受损，从而增加认知功能障碍和痴呆的危险性。Meyer等^[9]随访研究发现，高脂血症(血浆胆固醇>200mg/dl，甘油三酯>150mg/dl)是MCI一个重要危险因素。刘中霖等^[15]通过病例对照研究指出，血清总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯对MCI发病有一定影响，高密度脂蛋白与发病无关联。

2.5 糖尿病

传统观点认为，糖尿病中枢神经功能障碍与糖尿病周围神经病发病机制相似。有研究提出^[16]，糖尿病与脑老化过程相互作用，脑内胰岛素及其受体变化等参与糖尿病中枢神经功能障碍发病机制形成，分布于海马和大脑皮质胰岛素和胰岛素受体，与脑认知功能有关。研究表明，胰岛素通过调节兴奋性和抑制性受体活性(如谷氨酸受体和γ-氨基丁酸受体)，引发信号转导连锁反应导致基因表达改变，在突触可塑性中起着重要的作用。流行病学调查^[17]表明，糖尿病也是MCI危险因素。在老年人群中，Ⅱ型糖尿病患者认知功能会随着病程延长而减退，甚至对于尚未达到糖尿病诊断标准者，只要存在持续糖耐量减低，也与轻度的认知功能障碍存在着相关性。在Meyer等^[9]研究的认知衰退人群中糖尿病的患病率为17.1%，正常对照组为4.4%，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.6 吸烟和饮酒

研究表明^{[9, 18]}，吸烟和过量饮酒能导致认知功能下降，是MCI危险因素。吸烟对认知功能影响国外研究报道不一。Meyer等^[9]随访研究表明，吸烟能加速低灌注，脑髓质缺血，是MCI危险因素之一。Cervilla等^[19]对伦敦889名65岁～老年人1年随访研究发现，老年吸烟者MCI危险增加，以前吸烟但已戒烟者MCI相对危险为0.74，现吸烟者为2.3。而Carmelli D^[20]对589名60岁～越南白色人种老年男性队列研究结果表明，吸烟与老年人MCI可能还取决于吸烟者遗传素质，如APOE-4基因、早老素-1基因、淀粉样蛋白前体基因突变等。吸烟影响老年MCI与尼古丁可以相当特异性地与全身各处的胆碱能烟碱受体结合有关，通过刺激多种神经递质释放，尤其是与儿茶酚胺和血清素的释放有关，长期使用尼古丁可能引起负性强化(逃避目的物体的能力加强)。Verhaegen P等^[18]对722名70岁～老年人群4年随访研究结合横断面调查表明，过量饮酒也是引起MCI发生危险因素。J A Cervilla^[19]随访研究指出，65岁～老年人饮酒，MCI发生率比不饮酒小，中等量饮用红酒对认知功能具有保护作用，大量饮酒或不饮酒则不具备此保护作用。而Orgogozo JM^[21]对3 777名65岁～老年人3年前瞻性研究表明，65岁～老年人饮酒可引起MCI，因此，认为鼓励65岁～老年人适量饮酒预防MCI为时过早。Leiboliei D^[22]则认为，饮酒对认知功能障碍既不是危险因素，也无保护作用。

2.7 载脂蛋白E-4基因(APOE-4)

载脂蛋白E基因多态性与MCI及痴呆之间关系近年受到广泛关注。尽管其影响认知功能机制尚未完全阐明，但其用于认知损害预测或诊断的价值却受到广泛重视。其中与认知损害关系最为密切的是APOE-4。Tervo S等^[8]研究指出，APOE-4是MCI独立危险因素(OR=2.04，95%CI=1.15～3.64)。Roberto^[14]对1 700名社区居民3年随访后得出APOE-4携带者认知功能明显下降，较易发生痴呆(RR=1.5，95%CI=0.8～2.7)。也有研究认为，APOE-4只有与其他因素共同存在时，才明显表现为危险因素。Shea^[23]随访研究也发现，APOE-4是认知损害的重要危险因素，但只有与其他因素如叶酸和维生素E摄入缺乏共同存在时，才会表现明显认知功能损害。Borroni B^[24]证明，APOE-4和胆固醇24-羟化酶(CYP46)二者作为痴呆发病危险因子存在着明显的协同作用。在痴呆患者中，CYP46与APOE-4同时存在时，患者的认知功能呈现明显的下降。APOE-4基因是MCI向老年痴呆转归的易感基因，但在基于人群研究中其对老年人是否发展为痴呆的预测能力却有争议^[25]，淀粉前体样蛋白基因(APP)突变导致β淀粉样蛋白异常增多，其低密度膜脂是由鞘脂-胆固醇组成的，说明β淀粉样蛋白的形成需要胆固醇的参与，而APOE-4也与高水平的胆固醇相关。由此，APOE-4、脂质、APP三者的互动关系成为探索痴呆发生机制及早期预测指标的重要环节。此过程中产生免疫炎症反应和神经毒性级联反应引起痴呆这一结论的流行病学依据目前只有横断面研究的结果，APOE-4基因、血小板APP异构体含量与认知功能降低的关系缺乏定群研究的证据。

3 问题与展望

目前MCI研究存在最大问题是概念和标准不统一，部分研究包含正常年龄相关性认知减退，而另一些研究则包含部分早期痴呆患者。此外，由于缺乏严格排除标准，所纳入MCI患者甚至可能包括以记忆障碍为主诉的抑郁状态、药物不良反应或睡眠障碍所致的认知障碍、老年人躯体或其他精神疾病、受教育水平或高龄等因素影响所致的暂时性或假阳性认知障碍。不同诊断标准中所定义的认知损害范围和严重程度以及采用评价工具存在很大差异，多数研究没有对所有认知领域进行全面神经心理学评估。

其次在课题研究设计方面，多以观察法为主，多数采用小样本医院来源受试者，由于上述人群干预研究随访时间短、样本量小，有关MCI向痴呆转化率以及其他转归结论缺乏说服力。课题设计方面大样本人群现场干预实验报道不多，纳入标准和排除标准缺乏可操作性的定量标准，故研究对象的选择及研究方法的设计也是今后应该重点注意的问题。

综上所述，MCI在正常老年人群中具有较高发生率，存在明显地域、时间、人群差别等，APOE-4基因携带可能是导致其发生的危险因素之一。目前由于MCI诊断标准不统一，国外诊断方案不完全适用国内，有必要制定适合中国人群，尽量完备、统一、细化的诊断标准，同时建立一套具有中国特色的神经心理学量表来客观评价极早期认知状态。在痴呆诊疗过程中，MCI可能是最适宜进行干预阶段。目前为止，还缺乏有力证据证明哪一种药物确实有效。不可否认MCI研究在流行病学领域取得了一定的进展，但在许多方面仍存在着争议，还有待进一步研究。