2008, Vol. 24
着色性干皮病(xeroderma pigmentosum，XP) 是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由DNA损伤修复缺陷所致。目前发现，与着色性干皮病相关的基因共有XPA~XPG等7个互补组和1个与DNA错配修复有关的变异型，其中7个互补组基因均为DNA损伤修复基因，在核苷酸切除修复(nucleotide excision repair，NER) 中发挥重要作用[1]。研究表明，许多DNA损伤修复基因都存在单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)，这种多态性可使机体修复损伤DNA的能力有所不同，导致基因的稳定性和细胞的癌变率有所改变。因此DNA损伤修复基因的多态性是决定机体肿瘤易感性的一个重要因素[2]。本文对近年来着色性干皮病相关的7个互补组基因单核苷酸多态性与肿瘤易感性的相关研究进展综述如下。
1 XPA基因多态性与肿瘤易感性XPA蛋白为一疏水性蛋白，存在于细胞核中；含有锌指结构是此蛋白可与DNA直接作用的指征。XPA蛋白可与切除修复交叉互补基因1(ERCC1(excision repair cross-complementing group1, ERCC1) 以一种特定方式结合，具有为切除修复复合体的ERCC1和其他因子到达DNA受损部位指示方向的功能。另外，XPA蛋白还与复制蛋白A (RPA) 结合构成杂二聚体参与损伤DNA的识别[3]。Park等[4]对XPA基因位于5′末端非编码区的A23G和位于228位密码子的G709A的2个多态位点与肺癌易感性的关系在韩国人群中进行了研究，结果显示，携带XPA23GG基因型的个体，其患肺癌的危险性显著下降(OR=0.56，95%CI=0.35~0.90)，这种危险性的下降在年轻、男性、现时吸烟人群中更为明显；而在病例与对照人群中均未发现XPAG709A多态性。Wu等[5]发现，在高加索人、美籍墨西哥人和美籍非洲人中含有G等位基因的基因型比A/A纯合型更能降低肺癌的发病风险，且目前暴露于烟草致癌物的人群中这种倾向更明显；他们还发现，在对照组中，携带G等位基因的人比A/A纯合型者DNA修复能力更高(P=0.03)，在病例组人群中未发现这种差异。而Miller等[6]在美国新罕布什尔州应用以人群为基础的病例对照研究方法, 观察886名基底细胞癌(basalcell carcinoma，BCC)、682名鳞状上皮细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC) 新发病例和796名来自社区人群的对照者探讨XPA A23G多态性与角质化细胞癌易感性关系。结果发现，含有G等位基因者患BCC和SCC的危险性增加。XPA 23GG纯合型降低肺癌的发病风险而增加角质化细胞癌易感性的潜在机制还不清楚，有待进一步研究。Mellon等[7]采集189个DNA样本，利用单链构象多态性SSCP (single strand conformation polymorphism, SSCP) 分析及DNA直接测序分析方法，检测位于XPA第6外显子编码区的2个多态点：Arg228Gln和Val234Leu，未能发现它们的多态性，但在第6外显子编码区找到了Leu252Val多态位点。这些多态位点与各种肿瘤易感性的关系值得探讨。
朱锦富等[8]对中国汉族人群XPA的A23G多态性与肺癌易感性关系进行了研究。结果显示，与携带XPA 23AA基因型者相比较，携带至少一个23G等位基因(即23GG和23AG基因型) 的个体肺癌风险降低34%，分层分析显示，此保护作用在有肿瘤家族史阳性者中尤为明显。万玲玲等[9]在探讨XPA A23G和228密码子G709A单核苷酸多态性与食管鳞状细胞癌(esophagea squamous cell carcinoma, ESCC) 和贲门腺癌(gastric cardiacadeno carcinoma, GCA) 遗传易感性的关系中发现，XPA基因A23G的等位基因和基因型频率在ESCC和健康对照之间，总体分布差异有统计学意义，与A/A基因型相比，A/G+G/G基因型可显著降低ESCC的发病风险，分层分析显示，此保护作用在非吸烟组和吸烟组人群中尤为明显。在GCA和健康对照之间，A23G等位基因频率和基因型频率总体分布差异无统计学意义，与A/A基因型相比，A/G+G/G基因型也可显著降低GCA的发病风险。
2 XPB基因多态性与肿瘤易感性XPB基因参与基因转录及核苷酸切除修复，很可能是转录和DNA切除修复所共有的因子，并作为TFⅡH的一部分参与DNA的转录、修复，是生命所必需的一个解链酶，具有3′~5′解链酶活性[10]，并影响多种抑癌基因和癌基因的表达。因为在XPB基因编码区没有常见的基因多态位点，而且XPB基因功能性的突变未被确认，因此，到目前为止，XPB基因多态性与肿瘤易感性相关的研究报道较少。Hu等[11]应用病例对照研究方法，选择1 010名新发肺癌患者和1 011名对照作为研究对象，探讨XPB rs2271026、rs4150416和rs4150441这3个多态位点与肺癌的关联，但未能发现他们的关联性。
3 XPC基因多态性与肿瘤易感性XPC基因参与DNA损伤识别和核苷酸切除修复的启动。有证据显示，XPC蛋白可与人类修复基因(HHR23B基因) 的表达产物紧密结合形成一个异二聚体。Sugasawa等[12]通过一系列DNA损伤竞争识别实验确认，XPC-HHR23B是在DNA切除修复的初始阶段作为最早的DNA损伤检测者行使功能。其多态研究所涉及的肿瘤主要有头颈部癌、食管癌、肺癌、皮肤癌、胰腺癌和膀胱癌等。Khan等[13]发现，XPC基因第9内含子存在AT二核苷酸的插入或缺失多态(称PAT+或PAT-多态)，并推测可能和肿瘤易感性有关。Shen等[14]报道，携带XPC PAT+/+基因型的白种人患头颈部鳞癌的风险明显增加，尤其是老年男性及吸烟、饮酒者。刘建伟等[15]的研究结果表明：XPC poly (AT) 基因多态和中国人食管癌的遗传易感性相关，特别是老年男性，携带XPC PAT+/+基因型是食管癌的易患因素。而王丽等[16]研究发现，XPC PAT+/+基因型可能与胰腺癌的风险下降有关。Nelson等[17]报道，PAT+/+基因型减少了皮肤鳞状细胞癌的发病风险，与基底细胞癌的发病风险无关。王永岗等[18]在探讨DNA修复基因XPC Poly (AT) 多态与肺癌的关系的研究中发现中国人肺癌风险与DNA修复基因XPC PAT多态无关。有关于XPC Poly (AT) 多态与肿瘤发病风险关系研究结果不一致，可能与以下因素有关:(1) 肿瘤部位不同，不同组织对DNA损伤的易感性可能有差异；(2) 不同人群接触致癌物以及DNA损伤的性质不同，所涉及的修复系统的作用不一样；(3) 不同人种在肿瘤相关基因遗传变异上有差异，而这些基因变异可能影响XPC的作用。
XPC第8外显子和第15外显子还存在2个单核苷酸多态性，第8外显子第499位密码子C→T多态可引起Ala→Val氨基酸替代，第15外显子第939位密码子A→C多态可引起Lys→Gln氨基酸替代。Sanyal等[19]报道，939Gln等位基因可增加1.49倍(95%CI=1.16~1.92) 的膀胱癌风险。胡志斌等[20]发现，XPC 499Val和939Gln等位基因均增加肺癌的患病风险，但499Val的作用更为显著，而且这2个XPC多态位点与肺癌危险性的增加呈显著的剂量-反应关系，即随着突变位点的增加，肺癌的危险性显著增加，同时，风险型等位基因与吸烟有明显的交互作用，含有2个变异位点的吸烟个体罹患肺癌的风险度可高达7.36倍。周荣秒等[21]研究显示，在河北省食管癌(ESCC)、贲门癌(GCA) 高发区人群中，携带XPC基因第8外显子C/T基因型可能明显降低GCA的发病风险；Lys939Gln单核苷酸多态性可能与食管鳞状细胞癌、GCA的发病风险无关，但分层分析发现，携带第15外显子C/C基因型可能增加非吸烟个体ESCC的发病风险，携带A/C、C/C单体型可能增加GCA的发病风险。
4 XPD基因多态性与肿瘤易感性XPD基因是参与核苷酸切除修复以及基础转录关键酶之一。XPD蛋白与XPB蛋白在功能上具一定的相似性，在DNA切除修复过程中有三磷酸腺苷(ATP) 依赖的DNA解螺旋酶活性，同时也是转录因子TFⅡH的一个亚单位[22]。XPD基因Asp312Asn和/或Lys751Gln多态性可降低NER通路的DNA修复能力，与肿瘤易感性相关。Yu等[23]对135例食管鳞癌患者和152名对照的研究结果显示，XPD751Gln/Gln基因型个体患食管鳞癌的危险性升高(OR=6.71, 95%CI=1.90~23.73)；在吸烟者中，XPD751Gln/Gln基因型比751Lys/Lys基因型者患食管鳞癌的危险性增加8倍(OR=8.42，95%CI=1.02~69.58)。Popanda等[24]进行的463名肺癌病例与460名医院非肿瘤对照的病例对照研究结果显示：751Gln/Gln基因型的个体患肺癌的危险性升高(OR=1.39，95%CI=0.90~2.14)。但Xing等[25]研究发现，Lys751Gln突变等位基因是肺鳞癌的可疑危险因素(OR=1.52，95%CI=0.94~2.46) 而与肺腺癌无关，。XPD Asp312Asn突变等位基因是肺鳞癌(OR=1.80，95%CI=1.10~2.93) 危险因素也与肺腺癌无关。分层分析表明，312Asn和751Gln与吸烟有明显的交互作用。Hu等[26]为了阐明XPD基因多态性对肺癌危险的影响，对9个病例对照研究的3725名肺癌和4152名对照的数据进行mMeta分析。结果表明，XPD 751 C和312 A是肺癌的危险等位基因，携带XPD 751 Gln和312Asn基因型个体患肺癌危险性增高。但还需要有多中心大样本设计科学的前瞻性研究加以验证，并在分析时要考虑基因与基因及基因与环境之间的交互作用。XPD Lys751Gln多态性与膀胱癌危险性无显著性关联，但是存在基因与环境的交互作用。如Stern等[27]确定了228例膀胱癌病例和210名与病例组年龄、性别和种族相匹配的对照。结果发现，XPD751Gln/Gln及751Lys/Gln与患膀胱癌危险性无关，但是携带Lys/Lys或Lys/Gln基因型的吸烟者患膀胱癌的危险性比Gln/Gln基因型的吸烟者高2倍。Sanyal等[19]的研究也报道，XPD Lys751Gln多态性与膀胱癌危险性无关。Rybicki等[28]选取白人前列腺癌患者作为病例，以其同胞兄弟作为对照(n=1117)，结果发现，XPD 312Asn/Asn基因型个体患病危险性高(OR=1.61，95%CI=1.03~2.53)；同时报道312Asn/Asn和XRCC1 399Gln/Gln基因型联合作用使患前列腺癌危险性更高。许丽等[29]研究提示，XPD751 SNP与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC) 风险可能有关，而且XPD751 SNP和HBV感染之间可能存在基因-环境交互作用，HBsAg阳性且携带XPD751 Gln/Lys或Gln/Gln基因型的个体患HCC的风险比乙肝病毒(HBV) 阴性且携带Lys/Lys基因型的个体增加，但因样本量太小(病例70例/对照137例)，其结果仍需进一步验证。梁刚等[30]的研究发现，XPD 312Asn等位基因以及751Gln等位基因可能是中国上海地区人群胆道癌尤其是壶腹部癌风险的遗传易感因素。
5 XPE、XPF基因多态性与肿瘤易感性XPE蛋白充当损伤DNA的特异性结合因子，可结合于因紫外线照射所造成的损伤DNA[31]。目前XPE蛋白在DNA损伤修复中的作用及机制还不完全清楚，XPE基因多态性与肿瘤易感性的关联研究报道较少。
XPF蛋白是与DNA切除修复有关的结构专一性DNA修复核酸内切酶，在切除修复过程中负责损伤DNA的5′端切口。XPF和ERCC1基因一起形成一个复合物，其在累积化合物5′端切除损伤处的DNA。英国恶性黑色素瘤群体研究报道，XPF基因的2个多态与其发生相关联：5′UTR中核苷酸2063(TT比AA的OR=1.65，95%CI=1.03~2.66，P=0.038) 和外显子11中核苷酸30028 (TT比CC的OR=0.62，95%CI=1.01~2.60，P=0.045)，但经Bonferroni调整后，差异无统计学意义[32]。Romanowicz等[33]的研究结果显示：XPF Arg415Gln多态性与乳腺癌的发生、发展没有关联。
6 XPG基因多态性与肿瘤易感性1994年，Habraken等首次证实，XPG蛋白是镁离子依赖的单链核酸内切酶，并可能通过与TFⅡH结合成一个新的复合体-核酸切除修复因子3(NEF3)，从而被靶向到受损部位发挥其核酸内切酶活性[34]。
XPG基因具有结构特异性核酸内切酶活性，其功能是从3′端切除损伤DNA，同时在XPF/ERCC1的5′端切除中起非酶性作用。该基因3507G→C单核苷酸突变导致其蛋白产物1104位氨基酸由Asp转变为His，可能会影响其与剪切复合物中其他蛋白质之间的相互作用，从而影响NER的修复能力成为肿瘤易感性关联研究的热点。Jeon等[35]研究证实，与携带XPG1104Asp/Asp基因型的个体比较，携带His/His基因型者罹患肺癌的风险增加。Cui等[36]分析了一组喉癌、口咽癌、食管癌与肺癌患者的XPG 1104Asp/His基因型，结果发现，1104Asp/Asp基因型能降低这些呼吸道和消化道恶性肿瘤的发病风险。温树信等[37]在研究XPG Asp1104His多态性与喉癌和喉咽癌风险的相关性中发现，与Asp/Asp基因型比较，XPG 1104Asp/His杂合型增加喉癌的发病风险(OR=2.46，95%CI=1.15~5.24)，但不影响喉咽癌的发病风险(OR=1.36，95%CI=0.87~2.12)；杂合基因型Asp/His增加高分化鳞状细胞癌的发病风险(OR=1.88，95%CI=1.05~3.40)，因此认为，XPGAsp多态性与喉癌的发病风险相关。而Sanyal等[19]研究报道，XPG Asp1104His多态性与膀胱癌危险性无关。XPG Asp1104His多态性与肿瘤易感性研究同样存在不同肿瘤研究结果报道不一的情况。
7 展望综上所述，XPA~XPG基因多态性与肿瘤易感性有一定关联，研究这些基因的单核苷酸多态性(SNP) 有助于从分子水平解释不同群体和个体对肿瘤易感性和对环境因素反应的差异，分析肿瘤易感发生的病因和分子机制。另外，如果确定了某基因SNP的基因型与某肿瘤易感的强相关关系，就可以此SNP作为分子遗传标记，确定患某肿瘤的高危人群，进行患病危险度的评价，建立有效的预警系统从而达到一级预防目的。但是，由于在不同的人群中SNP的分布存在差异，肿瘤是一种多种基因、多种环境因素及其相互作用的多病因疾病，目前SNP与肿瘤易感性关系的研究多限于一个或几个SNP位点的分析，未能研究基因与基因、基因与环境的交互作用，因此，可能存在一定的偶然性和偏性。随着人类基因组计划的完成，目前已有大量SNP数据库可以查询，关联分析的策略已成功应用于研究复杂性状的遗传疾病，较为适用的遗传统计软件也不断出现，在检测方法上，更高密度的SNP芯片正在开发。随着上述问题的解决，SNP与肿瘤易感性的关联研究将取得更大进展，为肿瘤的早期诊断和综合防治提供科学依据。
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