癃闭消颗粒剂由阴行草等2 味中药组成,具有清热利湿、补肾通关作用,主要用于肾虚、膀胱湿热所致前列腺增生、前列腺炎的治疗^[1]。本试验观察了癃闭消颗粒剂对小鼠的急性毒性和对大鼠的长期毒性。现将结果报告如下。

材料与方法

(1) 材料: 癃闭消颗粒剂(本院药剂研究室提供,批号930423) ,含生药量为18 g/ 10g。低剂量组以颗粒剂配制成浓度为0.25 g / ml 水溶液; 中、高剂量组因受颗粒剂最大溶解度限制,改用浸膏配制成1.0,21 0 g/ ml 的水溶液;对照组为生理盐水。昆明种小鼠40 只,雌雄各半,平均体重(20±2) g(中国医科大学实验动物中心) ; Wistar 大鼠80 只,其中雄性48 只,体重(170? 15) g; 雌性32 只,体重(155? 10)g (沈阳第一制药厂动物室) 。(2) 急性毒性实验: 试验分A、B组,药液最高浓度(Cmax) 为2 g/ ml(生药) ,小鼠禁食12 h,A组动物单次灌胃给予癃闭消药液,最大体积为1.0 ml/ 20 g 。B 组1 日内连续灌胃3 次,间隔6 h,给药量为0.8 ml/ 20 g ,给药后仔细观察动物变化并记录1 周内存亡数。(3) 长期毒性试验: 设5,20,40 g/ kg 的3 个剂量组和对照组,剂量分别为人体等效剂量的11 03,41 12,8.23 倍,是临床用药剂量的6.5,26 和52 倍。采用与临床一致的给药途径,每天灌胃1次,连续3 个月。对照组给予等体积的生理盐水。观察动物一般表现,心、肝、肾功能,血液生化,脏器重量及脏器指数,脏器病理检查以及恢复期观察。

结 果

(1) 急性毒性: 动物给药灌胃给药后30 min 内比较安静,活动减少,之后行为活动恢复正常。测得最大耐受量A 组超过100 g/ kg (相当人用药倍数的389 倍) ,B 组超过240 g / kg(相当人用药倍数的3.1 倍) 。(2) 长期毒性: ¹ 一般观察整个试验期间,各组动物外部器官、活动行为无异常。用药半个月后高剂量组动物进食量明显减少,大便量多,成形,呈黑褐色。用药20 d 后,高剂组动物体重明显低于其他各组; 低、中剂量组体重与对照组无明显差异。性别间无明显不同。º血液生化: 低剂量组各项血液生化指标均无明显改变; 中剂量组球蛋白(GLOB) 低于对照组,T - CHO 高于对照组,其余各项指标无明显改变; 高剂量组有类似中剂量的变化。此外,ALT,BUN 和TP 也低于对照组,但2 组均为正常生理范围内波动。(四) 脏器重量及脏器重量指数(表 1) : 癃闭消低剂量组所测12 种脏器重量及重量指数均无明显改变(P ＞0.05) 。各剂量对雄性大鼠心脏、肾上腺和胸腺的脏器重量及脏器重量指数影响差异均无统计学意义。中、高剂量组肝、脾重量及重量指数明显增大,大脑、肾脏虽然重量指数增大,但平均重量与对照组并无差别; 雄性大鼠前列腺重量及重量指数较对照组明显降低,并呈剂量相关改变; 睾丸重量无明显改变,但重量指数增大。雌性大鼠只在高剂量组肝、脾呈增大性改变,但肾上腺明显缩小,而雄性大鼠无此种改变。¼ 脏器病理及胃肠道反应: 结果表明,心、肝、脾、肺、肾等所有脏器组织结构正常,均未显示出与用药有关的明显病理变化; 胃肠道未观察到有异常反应。½ 恢复期变化: 高剂量组10 只大鼠停药后进食明显增加,体重增加较快,停药2 周后ALT 、TP、BUN 和GLOB 有不同程度回升,肝、脾、卵巢重量及指数有所回降。前列腺无明显改变,病理检查各脏器均正常。

小 结

实验结果表明,小鼠单次口服癃闭消最大耐受量在100 g/ kg 以上,1 日3 次给药最大耐受量在240 g/ kg 以上,癃闭消口服给药是安全的。慢性毒性实验结果提示,该药对血液系统无明显毒性作用; 动物12 种脏器的重量及脏器指数未见特殊的异常变化,病理检查组织结构正常; 主要器官肝、肾功能正常。一般观察,除高剂量组大鼠饮食量下降,体重增长较缓慢外,未观察到其他的毒性反应。安全剂量范围每天口服20 g/ kg 以下。本实验结果为中药治疗前列腺炎提供了安全用药、生理及生化指标监测的参考依据。