由于人类面临的健康问题越来越复杂，流行病学涉及的范围和研究内容也不断扩展。一方面，随着学科彼此间的交融、渗透，为流行病学在研究方法上的发展提供了可能；另一方面，由于实际工作的需要，要求研究方法有所提高和改进。因而在传统研究设计基础上，发展或衍生出了很多改进的、非传统意义的设计类型，为流行病学研究提供了新的方法。本文对流行病学研究设计的应用与进展做一综述。

1 常用的现场研究设计

流行病学研究按设计类型可分为描述流行病学、分析流行病学、实验流行病学和理论流行病学4类。其中描述流行病学主要是描述疾病或健康状态的分布，起到揭示现象、为病因提供线索的作用，主要包括现况研究(横断面研究)、监测和生态学研究；分析流行病学主要是检验或验证科研的假设，主要包括病例对照研究和队列研究；实验流行病学则用于证实或确证假设，主要包括临床试验、现场试验、社区干预项目等^[1]。

2 描述性研究设计 2.1 生态比较研究(ecological comparison study)

系比较不同人群中某疾病或健康状态与某因素分布的差别，以了解某疾病或健康状态在不同人群中分布有无异同点，从而探索该现象产生的原因，找到值得进一步研究的线索^[2]。例如研究发现：(1) 大肠癌在发达国家比发展中国家更常见，这促使人们考虑饮食习惯和环境污染是否与大肠癌发病有关。(2) 大肠癌的发病率和死亡率的性别比接近，提示有关的暴露因素在男性和女性中相近；并提示与饮食和环境因素的联系。(3) 大肠癌的发病率城市高于农村，提示某些危险因素在城市比农村更为普遍，因此，应考虑工业活动导致的环境污染与大肠癌有关。

2.2 生态趋势研究(ecological trend study)

系指观察分析人群中某一因素平均暴露水平的变化和某疾病频率之间的关系，通过比较暴露水平变化前后疾病频率的变化情况，判断某因素与某疾病的联系或某干预实施的效果^[2]。例如，世界卫生组织资助的心血管病趋势监测方案(MONICA方案)^[3]，从1984～1993年，观察了包括27个国家、39个中心、113个报告单位的1300万人口。其主要目的是测量心血管病发生和死亡的趋势，并将其与危险因素的变化，卫生保健和社会经济条件联系起来分析^[4]。该研究就一个人群来讲，属于单组时间趋势研究；就整个MONICA方案来讲，则属于多组时间趋势研究。结果显示，心血管疾病的发生率和死亡率的变化与某些危险因素的变化，例如吸烟率、血压平均水平、血清胆固醇水平等的变化有显著的相关关系。

2.3 比例研究(Proportional study)

此研究只对病例进行观察，收集其患病和发病因素的资料，而不对非病例的有关研究因素进行观察或非病例的情况不明^[5]。收集某人群中死亡病例或某研究因素的资料，比较总死亡中死于此疾病者的因素水平，是不完全设计的横断面调查；若比较不同疾病的此研究因素的水平，是不完全设计的病例对照研究。

2.4 空间、时间集研究(space-time cluster study)

这种设计中研究因素的水平不是直接观察的，有时观察者并不清楚疾病的危险因素。观察k(k≥2) 个非随机的疾病簇，它们发生在不同地点、不同时间或不同时间地点。空间集为病例在地区上的不均匀分布，往往提示了环境因素。例如国际间比较冠心病患病率、发病率和死亡率，显示差别很大，美国较日本高数倍，可以启发进一步的研究。时间集为病例在不同时间的不均匀分布，可以发现疾病在人群中的长期变化，证实和观察疾病的局部流行，发现周期性、不完全的时间趋势^[5]。

2.5 重复调查(repeated survey)

指在同一个动态人群中，间隔一定时间重复进行2次或多次横断面调查，每次均获得个体研究因素的暴露水平及现患病情况^[5]。由于人群的流动性，只是随访人群，而不是以个人为单位进行随访。重复调查往往用于了解人群健康状况的变化，明确这些变动趋势与各研究因素的关系。如我国曾于1959，1982和1992年分别进行过3次全国营养调查；1959，1979和1991年分别开展过3次全国高血压流行病学调查^[6]。

2.6 随访患病率研究(follow-up prevalence study)

该设计结合了队列研究和横断面研究的特点，但二者的基本设计均不完全。它以前瞻性队列研究开始，对一固定队列取得有关研究因素的资料，然后随访，但疾病发病情况需要下次检查才知道。因此，分析的只是现患病例与从研究开始时就存在的因素之间的联系，且只限于继续参加研究的该队列成员。这种设计常用于设计时未被观察者考虑到的、可能由研究因素所致的疾病^[5]。

3 病例对照研究设计 3.1 单纯病例研究(case only study)

为Piegorseh等^[7]于1994年首先提出，也称病例病例研究(case-case study)或病例系列研究(case series study)^[1]。该研究仅用病例来探讨不同临床类型、或具有某方面标志的病例与危险因素之间的关系和相互作用，按病例对照研究的方式处理资料，以探讨不同临床类型之间危险因素的差异或某生物学标志与疾病之间的关系。梁戈玉^[8]的研究中，以具有某一基因型的肺癌病例作为类病例组，以无该基因型的病例作为类对照组，采用非条件Logistic回归对CYP1A1、mEH、NAT2、NQO1、XRCC3基因多态性与多种环境危险因素之间的交互作用进行分析。结果显示，NAT2慢代谢基因型与烹饪时厨房充满油烟味存在一定交互作用，具有CYPIA1易感基因的同时又吸烟的个体，由于协同作用可能使肺癌发生的危险性增加。与传统病例对照研究相比，该设计更能精确估计交互作用，节省样本含量，特别适合肿瘤及罕见慢性病的研究^[9]。

3.2 病倒交叉研究(case-crossover study)

日常生活中一些突发事件之后，常会伴随发生某些结果。究竟是这些突发事件导致了这些结果的发生，还是仅仅由于机会的原因所致，为了阐明这种关系的性质，1991年，美国的Maclure提出了病例交叉设计^[10]。该设计中所有研究对象均为该病病例，以自身作比较，将病例在疾病发生前短时期内的暴露与即往对同一因素的暴露进行比较，可认为是配对病例对照研究的一个特例，用于估计某种暴露因子对在随后的效应期内发生某种罕见的、急性发作性疾病的短时效应。如在一项对道路交通伤害的研究中^[11]，研究者比较了同一研究对象在伤害发生前一段时间情绪、行为等因素的暴露情况与未发生事件的某段时间内这些因素的暴露情况，条件Logistic回归分析显示，常发怒、不按规定让行、不按交通标志行驶等因素与伤害发生有关。该设计主要适于对急性事件的病因研究，优点是避免了病例对照研究中对照的选择偏倚。因无需对照，可提高研究效率，自身对照可控制潜在混杂因素。缺点是如果暴露因素存在时间效应，则可能会出现偏倚，研究的病例可能存在存活偏倚等。

3.3 巢式病例对照研究(nested case control study)

在对一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上，再应用病例对照研究的思路进行研究分析^[10]，即队列开始时不考虑研究因素的情况，随访一段时期检出了所有的新病例后，比较新病例与同人群的非病例(对照)以往及目前研究因素的水平。对照组采用危险集抽样，即某病例发病时所有未患病者组成一个危险集，然后用随机抽样或配比的方法在危险集中为该病例选取对照^{[12, 13]}，同一个体可多次成为对照，并且未来也可能成为病例^[14]。如在一项针对卒中的干预研究^[15]中，研究者将参与干预队列但仍然发病的155人作为病例组，以1∶2的比例在参与干预队列但未发病的人群中按年龄、性别等因素选取310人为对照。结果发现，干预过程中发生卒中的主要原因是有高血压病史和没有按规定服用重点干预药。该设计最适合于在队列研究的随访开始后又出现了一种新的病因假说，而这种因素未被测量的情况^[12]，研究中OR值估计的是原队列研究的RR值，且不需要发病率很低的假设^[16]。

3.4 病例队列研究(case-cohort study)

队列研究开始时，在队列中按一定比例随机抽样选出一个有代表性的样本作为对照组，观察结束时，队列中出现的所研究疾病的全部病例作为病例组，与上述随机对照组进行比较^[10]。该设计的特点是节约样本量，设计的效率高，一个对照组可用于多种疾病的研究；对照选取简单，不必考虑结局即可随机抽样；事先抽中的对照组成员可能发生所研究的疾病，因此，需要更多的对照数；适合于大样本队列中发病者较少而截尾观察结果占大多数的情况，可用Cox模型进行多因素分析^[12]。如Kama-ngar F^[17]等在中国林县采用病例队列设计，用一个随机选择的对照组分别对食道鳞癌、胃贲门腺癌、胃非贲门腺癌与幽门螺旋杆菌的关联性进行分析。

4 队列研究设计进展 4.1 调查随访研究(survey follow-up study)

其结合了横断面研究和队列研究的设计，首先在横断面研究的靶人群中抽取一个随机样本，然后对该随机样本中未患病但仍有发病风险的人做队列研究，可以估计同一靶人群的患病率及发病率。

4.2 重复随访研究(repeated follow-up study)

是2个以上的连续随访期的队列研究设计。其总随访期可分成数个亚期，其间隔时间根据研究目的为数年或数月，在每个亚期收集全体参加者有关研究因素和疾病的资料^[5]。可估计不同暴露组在各亚期的发病率，这对研究因素改变与疾病关系的研究特别有用，可探索病因和呈现长短不一的疾病自然史，并可观察2种疾病的关系。

5 实验性研究设计进展 5.1 干预随访研究(intervention follow-up study)

将一个队列设计与一个非观察性设计的全部或部分相结合，每种都有一个不同结局。开始为一固定队列，可以随机亦可不随机地给予研究因素或措施，并随访2个相继的时期。一般第一个随访时期较短(几分钟至几天)，以估计急性生物学副作用或行为副作用；第二个随访期较长，以估计长期或慢性影响^[5]。该类研究可以检验急性反应与慢性健康影响的关系，还能检验引起短期生物学副作用或行为副作用的机制。

5.2 组群随机试验(cluster randomized trial)

传统的实验研究将单个受试者随机分配入各研究组。但某些情况下，采用个体随机时可能会受到某些干预措施(如饮食干预)诊染的影响，更好的方式是将个体构成的组群而非个体随机分配到各研究组^[18]，这种设计类型称为组群随机试验。可用于评价生活方式、卫生保健制度(如疫苗接种)、健康教育等非治疗性干预的效果。组群随机的单元多种多样，可大到社区、工厂、医院、学校、性倾向群体；小到邻里、车间、病房、家庭和运动队^[19]。其与现场试验的区别是观察完整的社会群体，与社区试验的区别是可做到随机分组。如Ståhlbrandt H^[20]设计了一个以学校为随机单元，旨在减少青少年喝酒率的组群随机干预试验，98个学校被随机分配到2个干预组和1个对照组，随访3年后对学生喝酒行为的改变情况进行分析。需要注意的是，由于随机化单位是群体，而统计推断单位是个体^[21]，且干预前后测量的观察对象不是同一批观察个体，而是内部个体不断变动的群，因此，在研究设计、样本含量计算、统计分析方面都比传统试验研究复杂。

6 结 语

综上所述，这些新的设计类型各具特点和优势，有的可以用来研究新问题，有的突破了传统设计某种限制，有的提高了研究效率。当然，在具体运用的时候，需要注意它们的适用性、使用条件和范围。如单纯病例设计只能分析环境和基因相乘模式的交互作用，且不能评估环境和基因各自的主效应。此时，将单纯病例设计和病例对照研究结合起来，这样既评价各自的主效应，又能较精确地评价交互作用^[9]。灵活地选择设计类型，尽可能将多种设计相结合，从多角度分析，才能最大限度的利用资料，提高研究效率。