糖尿病肾病（DN）是糖尿病（DM）最常见和最严重的并发症之一，其病理学特点是以肾小球系膜区为主的细胞外基质（ECM）在肾小球、肾小管内沉积，使肾小球基底膜增厚和肾间质发生纤维化，从而导致肾小球硬化，出现蛋白尿，甚至肾功能衰竭等。研究表明，在糖尿病肾病的发生和发展过程中，常伴有细胞外基质的合成和/或降解异常，而基质金属蛋白酶(MMPs)及其组织抑制因子（TIMPs）在细胞外基质代谢中起重要作用。研究证实，基质金属蛋白酶及其组织抑制因子代谢紊乱可引起多种疾病^[1]。本文对基质金属蛋白酶系统在糖尿病肾病中的作用研究进展综述如下。

1 糖尿病肾病中基质金属蛋白酶活性变化

研究表明，糖尿病肾病时基质金属蛋白酶有不同程度的表达和活性改变。Wu等^[2]用Northern杂交法对糖尿病大鼠模型进行研究，发现糖尿病组组织抑制因子-1 mRNA水平上升，而基质金属蛋白酶-2 mRNA下降，且这些变化发生于典型的糖尿病肾病病理改变之前，尿白蛋白含量尚无明显变化。Del-Prete等^[3]报道，16例2型糖尿病患者全部肾小球基质金属蛋白酶-2 mRNA表达显著减少，明显低于肾炎和正常对照组。Suzuki等^[4]首次证实，糖尿病肾病肾组织中有基质金属蛋白酶-3 的表达，其mRNA（+）细胞定位于肾小球系膜细胞、滤过膜上皮细胞、内皮细胞和肾小囊壁层上皮细胞、肾小管上皮细胞以及间质中的浸润细胞等，同时还发现基质金属蛋白酶-3 mRNA的表达与肾小球系膜的扩张程度呈负相关。还有研究发现^[5]，糖尿病大鼠肾小球基质金属蛋白酶-9 mRNA表达明显降低，而组织抑制因子-1 mRNA表达及其蛋白活性升高。表明基质金属蛋白酶-3、基质金属蛋白酶-9和组织抑制因子-1变化与糖尿病肾病进展关系密切。杨小洁^[6]等对糖尿病肾病大鼠肾脏的基质金属蛋白酶-9免疫组化检测显示，随着糖尿病肾病的发展，肾脏局部基质金属蛋白酶-9的表达逐渐减少，推测基质金属蛋白酶-9含量减少可能参与糖尿病肾病的发病，甚至可能是糖尿病肾病发生的始动因素之一。

2 糖尿病肾病微量蛋白尿与基质金属蛋白酶变化

临床资料显示，糖尿病肾病患者血清或血浆中基质金属蛋白酶含量或活性有不同程度的变化，与微量蛋白尿密切相关。Ebihara等^[7]对30例2型糖尿病进行4年的观察，发现其中8例出现微量蛋白尿患者在3年前已出现血清基质金属蛋白酶-9升高，说明基质金属蛋白酶-9参与了糖尿病肾病的发生和发展，其测定可用于糖尿病肾病的早期诊断。Nakamura等^[8]研究了50例糖尿病肾病患者尿足细胞数量、尿蛋白含量及血清基质金属蛋白酶-9的相关性，发现尿足细胞数量与尿蛋白排泄率无关，而与血清基质金属蛋白酶-9含量呈正相关。

Diamant等^[9]报道，1型糖尿病发生糖尿病肾病时，血清基质金属蛋白酶-9和-2水平并未升高，而尿中含量则升高。丁致民等^[10]报道，2型糖尿病患者微量蛋白尿组及临床白蛋白尿组血清基质金属蛋白酶-9含量较正常对照组和正常白蛋白尿组均明显升高，且临床蛋白尿组较微量蛋白尿组明显升高；相关因素分析也显示，基质金属蛋白酶-9升高与尿蛋白排泄率呈正相关，提示血清基质金属蛋白酶-9在糖尿病肾病的发生发展中起重要作用。Isao等^[11]报道，糖尿病有微量蛋白尿患者血浆基质金属蛋白酶-9含量明显高于无微量蛋白尿者，应用转换酶抑制剂治疗微量蛋白尿减少后，其含量也降低。周霞等^[12]报道，糖尿病肾病较单纯2型糖尿病患者外周血单个核细胞中基质金属蛋白酶-9的mRNA表达显著增加，提示糖尿病肾病患者外周血单个核细胞中基质金属蛋白酶-9基因的异常表达与糖尿病肾病微量蛋白尿有关。Tashiro等^[13]证实，糖尿病肾病患者尿基质金属蛋白酶-9和Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）均显著升高，并与疾病的发展阶段相关。Kanauchi等^[14]根据肾小球损伤程度将糖尿病肾病分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度，发现血清及尿液组织抑制因子-1浓度越高，肾小球损伤越重，尿中组织抑制因子-1与尿蛋白量和UAG活性呈显著正相关，而血中组织抑制因子-1与血及尿β2-微球蛋白和肌酐无显著相关。

3 糖尿病肾病中组织抑制因子等与基质金属蛋白酶相关性

周秀艳等^[15]报道，糖尿病尤其糖尿病高血压和糖尿病肾病患者血清基质金属蛋白酶-2明显低于健康对照组（P＜0.01），并随病情发展呈降低趋势，而血清组织抑制因子-1随病情的发展则呈明显升高趋势；糖尿病无合并症组、糖尿病高血压组和糖尿病肾病组，组织抑制因子-1水平明显高于健康对照组（分别为P＜0.05，P＜0.01和P＜0.01）。提示基质金属蛋白酶-2和组织抑制因子-1可能参与了糖尿病高血压和糖尿病肾病的发生发展过程，监测其变化可能为糖尿病及其并发症的早期诊断和治疗提供新的依据。李晓玲等^[16]研究2型糖尿病患者血清基质金属蛋白酶-9、组织抑制因子-1和Ⅳ胶原与尿白蛋白清除率、肌酐和尿素氮之间的关系，发现糖尿病组组织抑制因子-1、Ⅳ胶原水平显著高于正常对照组，并随尿白蛋白清除率的增加，组织抑制因子-1、Ⅳ胶原逐渐升高，基质金属蛋白酶-9逐渐降低，与组织抑制因子-1比值呈递减趋势，且各组间比较差异有统计学意义，表明糖尿病患者存在着组织抑制因子-1和Ⅳ胶原的升高，并随糖尿病肾病损害的发生发展，血清组织抑制因子-1递增，而基质金属蛋白酶-9呈递减趋势，且基质金属蛋白酶-9/组织抑制因子-1比值也相应递减，二者互为关联，共同调节糖尿病肾病的胶原代谢。

张红梅等^[17] 用ELISA法检测78例2型糖尿病患者尿组织抑制因子-1水平的变化及其与糖尿病肾病的关系，发现糖尿病各组患者尿中组织抑制因子-1水平均明显高于对照组（P＜0.01）；尿中组织抑制因子-1水平差异显著，随24 h尿蛋白排泄率的增加而递增，尿组织抑制因子-1水平与24 h尿白蛋白清除率、尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶 (NAG)含量呈显著正相关。故作者认为糖尿病患者尿组织抑制因子-1水平随糖尿病肾病的严重程度而明显增加，可作为糖尿病肾病的早期诊断指标，并可判断其病情变化和预后。还发现基质金属蛋白酶-9与胱抑素 C之间呈显著负相关，在糖尿病肾病早期即有血胱抑素C显著升高，提示糖尿病肾病早期基质金属蛋白酶-9逐渐减少，Ⅳ-C合成增加、降解减少，导致细胞外基质积聚和肾小球基底膜增厚，肾小球超微结构的改变造成肾小球滤过率下降，引起血胱抑素C升高，随着糖尿病肾病的发展呈逐渐升高趋势，这与Wasen等^[18]的研究结果一致。佘正元等^[19]用ELISA法检测糖尿病肾病患者血清组织抑制因子-1水平，并与24h尿蛋白、血糖和糖化血红蛋白A1进行比较，发现临床期糖尿病肾病患者血清组织抑制因子-1水平与尿蛋白水平呈显著正相关（γ=0.84，P＜0.01），但与年龄、病程长短、空腹血糖及糖化血红蛋白A1水平无相关性（P＞0.05）。因此，定期检测糖尿病患者血清和尿液中组织抑制因子-1的含量变化，对糖尿病肾病的早期诊断、病情观察和预后判断有重要意义。

4 基质金属蛋白酶系统在糖尿病肾病发病中的作用机制

糖尿病肾病的发生是多种因素共同作用的结果，而基质金属蛋白酶在糖尿病肾病中的作用机制尚不完全清楚。研究证实，糖尿病肾病时基质金属蛋白酶活性降低，细胞外基质堆积，促进肾小球硬化。高血糖可改变基质金属蛋白酶和组织抑制因子系统，导致基质合成和分解失衡而引起糖尿病肾病；高血糖可介导多种细胞因子，如转移生长因子 (TGF-β1) ，可直接刺激细胞外基质多种成分的形成，抑制基质金属蛋白酶的合成过程及活性,使组织抑制因子-2表达增加^[20]；诱导组织抑制因子表达增加，抑制基质金属蛋白酶活性，使细胞外基质降解减少。ET-1可抑制基质金属蛋白酶-2的合成与活化，降低细胞外基质的分解，增加基底膜的硬化^[21]；通过与细胞外基质结合使胶原交联增多，基质成分改变，继而使细胞内信号传递及细胞外基质蛋白水解酶降解作用的敏感性降低，最终引起系膜基质降解减少，导致糖尿病肾病的发生。

5 结语

糖尿病是全球范围内的公共卫生问题,糖尿病肾病是最常见的并发症,它的发生是多种因素共同作用的结果。大量的实验和临床资料表明，基质金属蛋白酶和组织抑制因子的平衡失调在糖尿病肾病的发生发展中起重要作用，检测它们的含量，尤其是基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-9和组织抑制因子-1、组织抑制因子-2在血清及尿液中的变化，对糖尿病肾病的早期诊断和防治起重要作用。根据基质金属蛋白酶和组织抑制因子在糖尿病肾病中的作用机制，利用TGF-β、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）对基质金属蛋白酶与组织抑制因子的调节作用，研制其相应的抗体或抑制剂，增加基质金属蛋白酶活性，或抑制组织抑制因子的作用，为糖尿病肾病的防治提供一条新思路。利用降脂药物可扭转糖尿病肾病中基质金属蛋白酶-2及组织抑制因子-2的活性，减少细胞外基质的堆积^[22]，对防止和延缓糖尿病肾病的发生有重要意义。

因此，应深入研究基质金属蛋白酶和组织抑制因子的变化，阐明糖尿病肾病的发病机制，为防止和攻克糖尿病肾病提供新的理论，为糖尿病及其并发症的康复开辟新领域。