大豆异黄酮是大豆生长过程中形成的次生代谢产物。由于大豆异黄酮与雌激素分子结构相似，在不同的体内激素条件下既可表现为弱雌激素活性(约相当于雌二醇效果的1/102～1/105)，又可表现为抗雌激素活性，因此，又称其为女性雌激素水平调节器(SERMs)，并被广泛用于预防和治疗女性更年期综合征^[1]。同时大豆异黄酮还可减少人氧化DNA损伤，对氧化损伤的血管内皮细胞具有保护作用；也可抑制肿瘤血管生成以及酪氨酸蛋白激酶活活性^[2]。根据国际癌症研究中心(IARC)的统计，全世界每年新增100多万女性乳腺癌患者^[3]。国家与地区间发病率的悬殊差异和移民流行病学^[4]研究结果提示，饮食习惯是乳腺癌的重要病因之一。近年来，大豆及其制品中富含大豆异黄酮备受关注。研究报道，一方面认为大豆异黄酮对乳腺癌具有保护作用；另一方面则发现大豆异黄酮可以增加乳腺癌的发病风险。本文对大豆异黄酮抑癌和促癌的研究结果作一综述。

1 抑癌作用 1.1 流行病学调查

豆制品摄入水平较高的亚洲国家妇女乳腺癌发病率显著低于欧美发达国家，有研究提出豆制品可能预防乳腺癌的发生。1991年新加坡进行的病例对照研究证实富含大豆异黄酮的豆类制品可以预防绝经前女性乳腺癌的发生，但是对于绝经后妇女此作用并不显著^[5]。前瞻性队列研究发现，酱汤(一种富含豆制品的日本传统食物)摄入量与乳腺癌发病率呈负相关，在调整了生育史、家族史、吸烟等混杂因素之后，这种负相关关系并没有改变^[6]。Hirose^[7]研究证实，在绝经期前日本妇女大豆异黄酮摄入量与乳腺癌发病风险呈明显的负相关(P＜0.05)，而在绝经后妇女中则没有发现这种相关性。Trock^[8]等用Meta分析方法分析了2004年前发表的18篇有关大豆异黄酮与乳腺癌关系的文献，发现大豆异黄酮暴露与乳腺癌发病风险只呈现较弱的负相关关系(OR=0.86)，但是当按照绝经前后进行分层分析时，绝经前妇女的相对危险度(OR)增至0.70，提示大豆异黄酮对绝经前妇女具有更强的保护作用，而对绝经后妇女则相对较弱或是没有保护作用。

还有研究显示，不同生命阶段摄入大豆异黄酮对乳腺癌的预防是有区别的。上海市在对1 459例乳腺癌妇女的病例对照研究中发现，在青春期阶段摄入豆类食品可以明显降低以后乳腺癌的发病风险(OR=0.51)^[9]。Wu AH^[4]等在对美国洛杉矶市中国、日本、菲律宾裔妇女进行的病例对照研究中也发现，在青春期阶段摄入高剂量的大豆异黄酮对乳腺癌的预防作用大于成年期摄入产生的效果。

1.2 实验研究

早在1966年就有人发现染料木黄酮(Gen)具有抗雌激素特性，可以抑制雌激素刺激的子宫生长，而且研究表明，乳腺癌的发生与雌激素密切相关，属于激素依赖肿瘤。研究发现，日本的传统食物酱汤可以降低正常雌性大鼠乳腺肿瘤的发生率^[10]；当实验动物以大豆蛋白作为大豆异黄酮来源时同样具有保护作用^[11]；还有一些研究探讨大豆异黄酮单体或混合物对乳腺癌的预防作用。Constantinou^[12]发现，采用灌胃方式给予正常雌性大鼠Gen和大豆素(Dai)可以减少N-甲基-N-亚硝基脲(MNU)诱导的乳腺癌发生。这些实验结果说明不同形式来源的大豆异黄酮均可发挥抑癌作用。同时也有一些学者提出，大豆异黄酮不仅可以抑制化学物诱导的乳腺癌，对于已经形成的乳腺肿瘤也有抑制作用。Hawrylewicz^[13]等在研究大豆蛋白对乳腺肿瘤的生长抑制作用时，先用MNU诱发乳腺癌，然后再随机分为实验组与对照组，结果大豆蛋白组与对照组比较，可明显减少肿瘤的进一步生长，并且对照组肿瘤的恶性程度更高。此研究结果可能更适用于西方国家的乳腺癌患者，因为当她们被确诊为患有乳腺癌时才会选择服用豆类制品或是大豆异黄酮保健品，而在确诊之前，大豆异黄酮的摄入量非常有限。

许多体外试验结果表明，Gen浓度>10 mol/L时可以抑制乳腺癌细胞的生长，并且与多种机制有关。Shao^[14]等发现,Gen对于雌激素依赖(MCF-7)与非依赖(MDA-MB-231)乳腺癌细胞均有抑制作用，提示其抑制乳腺癌细胞生长的机制并非由雌激素受体(ER)介导。乳腺癌作为激素依赖肿瘤与雌激素关系密切。研究发现，大豆异黄酮可以通过抑制芳香酶(aromatase)，3、17 β-羟基类固醇脱氢酶(3beta-HSD、17beta-HSD)来减少雌激素的合成，从而发挥抑癌作用。酪氨酸激酶是在多种肿瘤组织中高表达的生长因子受体，通过阻断酪氨酸激酶破坏肿瘤细胞的信号传递，Akiyama等发现,Gen可以作为该酶的抑制剂，通过抑制酪氨酸激酶活性来抑制乳腺癌细胞的生长^[15]。也有一些研究证实，大豆异黄酮可通过调控凋亡相关基因(Bax、Bcl-2、p21等)的表达来诱导或加速乳腺癌细胞凋亡^[16]。

2 促癌作用

研究表明，雌激素通过与受体结合激活雌激素受体信号传导系统，从而在乳腺癌的发生、发展过程中起重要作用。由于大豆异黄酮在一定条件下可表现为雌激素活性，因此，近年来人们开始关注大豆异黄酮可能具有的副作用。在体外试验研究中发现，当大豆异黄酮(主要是Gen)浓度＜10 mol/L时并非抑制而是刺激人雌激素依赖乳腺癌细胞MCF-7的生长^[17]，并且许多体内实验也得出了相同的结论。Hsieh C^[18]等在1998年提出大豆异黄酮可能具有副作用，导致雌激素依赖肿瘤(乳腺癌、子宫肌瘤、子宫体癌)的危险性增加。研究发现，尽管Gen(750 mg/kg)的雌激素样作用弱于雌激素对照组，但还是可以刺激MCF-7细胞诱导的乳腺肿瘤生长。若把上面的大豆异黄酮单体换成大豆蛋白时，可以刺激雌激素依赖肿瘤的生长，且肿瘤大小随着大豆蛋白中大豆异黄酮含量的增加而增加，具有剂量依赖效应^[19]。Allred^[20]报道了不同加工程度的豆制品对于雌激素依赖乳腺肿瘤的生长具有不同的刺激效果，随着加工程度的增加，对肿瘤的刺激作用越来越明显，其中提纯的大豆异黄酮刺激效果最强。由于纯度越高，摄入的剂量越大，提示大剂量的大豆异黄酮并不安全，可能具有促癌作用；或者是由于大豆异黄酮对于乳腺肿瘤的抑制作用机制是与大豆中其他成分共同参与的。因此，有人建议绝经期妇女应该选择豆制品而非大豆异黄酮的浓缩物来治疗绝经期综合征，以此来避免大豆异黄酮可能造成的副作用，导致雌激素依赖肿瘤的危险性增加。另外值得注意的是，以上这些研究都使用了摘除卵巢大鼠来模拟绝经后女性体内的低内源性雌激素水平，而上面提到的抑癌作用中，实验动物并未做此处理，提示大豆异黄酮对乳腺癌的作用效果随着体内雌激素水平的不同而不同。

3 小结

鉴于流行病学调查与实验研究各自的局限性，有关大豆异黄酮与乳腺癌的确切关系还很难最终定论。对于绝经期前后以及不同生命阶段的女性，大豆异黄酮的保护作用并不相同^{[6, 9]}。并且此结果与动物实验的一些结论相吻合。还有一些研究表明，与成年期暴露于大豆异黄酮比较，在青春期阶段暴露于大豆异黄酮对以后患乳腺癌风险的保护作用更强，推测可能是因为在生命早期阶段体内雌激素水平较低，此时大豆异黄酮发挥雌激素样作用，刺激乳腺组织的增殖与分化，从而降低今后暴露于其他危险因素的敏感性，起到保护作用。

另外有关大豆异黄酮的安全剂量还未最终确定，体外试验结果表明，在浓度较低时(＜10 mol/L)并非抑制而是刺激乳腺癌细胞的生长，并且此浓度与抑制乳腺癌细胞生长的高浓度相比较更接近于人血清中的大豆异黄酮浓度。研究发现，即使是日常摄入豆制品或大豆异黄酮浓缩物剂量较高的人群，血清中大豆异黄酮的浓度也仅保持在较低的微摩尔水平^[21]。在动物实验研究中发现，750 mg/kg的Gen可以使大鼠血清中大豆异黄酮浓度达到1 mol/L，当摄入剂量高达6000 mg/kg时，血清中大豆异黄酮浓度也仅为7 mol/L^[22]。但是在证实大豆异黄酮可以抑制乳腺癌细胞生长的体外实验中，所选择的剂量大都在10 mol/L以上，有些甚至高达100 mol/L，而人类很难达到这些体外实验所选择的剂量水平，因此，体外实验中得出的大豆异黄酮可以抑制乳腺癌细胞生长的结论很可能是由于较高浓度所引起的毒性所致，所得出的抑癌作用结论值得怀疑。但是目前还没有相关的流行病学研究观察到大豆异黄酮摄入可以增加乳腺癌发生的危险性，这种不一致性提示，把体外研究结果外推到人群评价时应该慎重，另外也要求设计干扰因素更少的流行病学研究来观察大豆异黄酮和乳腺癌的关系，为大豆异黄酮的合理应用提供依据。