脊肌萎缩症( Spinal Muscular Atrophy,SMA)系指一类由于下运动神经元变性导致的进行性骨骼肌无力和萎缩的一组疾病，是儿童和少年常见的致死性常染色体隐性遗传病之一，其隐性致病基因携带率在人群中为1/40～1/50，发病率为1/6000～1/10000，居致死性常染色体隐性遗传病的第2位，仅次于囊性纤维变^[1]。遗传流行病学是其主要研究方法，本文就脊肌萎缩症遗传流行病学研究方法的进展作一综述。

1 脊肌萎缩症遗传流行病学的观察性研究 1.1 家系调查

国内外对脊肌萎缩症进行遗传流行病学家系调查研究中，主要是通过临床发现的病例作为先证者，追查其家系的情况，如郑瑞凤等^[2]报道1例13岁男性学生，因进行性肢体无力伴肌肉萎缩2年，其胞兄14岁时发病,其症状、体征同患者。彭蓉等^[3]临床诊断1例13岁男孩患脊肌萎缩症,将其作为先证者，对其家系进行调查。结果证实，该家系中无近亲婚配,但6代中有男性患者10例、女性患者5例；从第2代开始每代均有患者。美国Barcelo M J等^[4]进行1例患者33名亲属的家系调查，并检测运动神经元生存基因（SMN）基因纯合子缺失携带情况。2001～2003年，在印度进行过30例患者SMN基因缺失研究，将患者分成全部缺失组和部分缺失组，每组选1例患者调查其家系，具体描述了家系成员SMN基因缺失情况^[5]。

家系远端型脊肌萎缩症(Distal Spinal Muscular Atrophy,DSMA)较罕见,目前，国内报道的家系也较少^[3]。1996年李彤等^[6]报道1例45岁患者，家系三代中发现同样患者8例，其中6例已经死亡，家系正常者中有2例可疑病例。1999年，吕海东等^[7]报道1例15岁男性患者，双亲正常,子女3人中2人发病,考虑为常染色体隐性遗传。2006年，王继明等^[8]报道1例男性患者，家系调查显示，5 代直系亲属共39人,男性16人中患病2例,女性23人中患病7例。上述脊肌萎缩症家系调查的不足是缺少对家系的分级，样本量很小。

1.2 横断面调查

目前，国内对脊肌萎缩症进行大样本横断面调查的报道较少。1996和1998年，日本曾对脊肌萎缩症进行过2次全国流行病学问卷调查，调查内容包括每年发病人数、年龄分布、发作形式、发病期与静止期的时间间隔、神经症状与体征、图像检查结果以及保守疗法效果分析等。通过调查，确诊病例333例，发病年龄高峰为15～17岁，以男性为主^[9] 。还有学者曾经对东南亚国家脊肌萎缩症患者及其家系进行较大样本调查，但缺少群体调查的一般描述，仅仅检测分析了SMN1基因缺失的状况^[10]。脊肌萎缩症的大宗病例并不多见^[11]，因此，对一个地区或者一个民族进行横断面调查存在一定困难。

2 脊肌萎缩症遗传流行病学的分析性研究 2.1 家族聚集性分析

在多个家庭多个病例的研究中，王学禹等^[12]对21个家庭的35例（男性19例,女性16例）脊肌萎缩症进行现况调查。35例患者中有28例患者其父母均健康；有2例患者的父母为姨表亲结合；有1例患者，其姨自幼不会走路,5岁时死亡；1例患者，其舅2岁时走路无力,3岁瘫痪,11岁死亡。其余家庭上溯三代直系亲属中无瘫痪病患者。这21个家庭中有2个家庭共3个胎儿自然流产；1个家庭出生1例死胎；5个家庭的母亲回忆妊娠后期胎动减少。这35例患者的亲属脊肌萎缩症发病率或患病率远高于一般人群，提示该病有家族聚集性。对患者家系的基因水平研究中,Brzustowicz等^[13]于1990年用15个DNA标记检测了3个慢性脊肌萎缩症家系，检出运动神经元生存基因（SMN）、神经元凋亡抑制蛋白基因（NAIP）和基本转录因子（p44）^[14]等基因存在突变，不同于一般人群,但缺少对照人群的基因测量。

2.2 双生子分析

双生子分析是分析在疾病发生中遗传因素与环境因素作用大小的方法。经典的双生子研究是基于两种类型的双生子，即同卵双生子和异卵双生子。通过比较在相似或者不同环境中成长起来的同卵双生子及异卵双生子脊肌萎缩症或者脊肌萎缩症性状发生的一致性，可判断遗传与环境因素的作用。宋玉强等^[15]报道1例5岁脊肌萎缩症的女患者,其同卵孪生姐姐同时发病,症状与其相似。张宇瑾^[16]等报道足月剖腹产2名孪生男婴,出生时即发现全身肌肉松驰，均诊断为进行性脊肌萎缩症。另外，在经典双生子研究的基础上，对双生子研究也进行了一些方法学上的拓展，如多变量设计，对内病例对照设计和交互作用，双生子及家系研究等^[17]。现在的研究已经确定脊肌萎缩症是一种基因遗传病，所以用双生子分析方法对脊肌萎缩症的研究还不多见。

2.3 系谱分析

系谱分析是初步了解某种疾病遗传方式的常用方法，系谱图可全面清晰地展示患者家系成员中脊肌萎缩症的发病情况，根据发病情况，按遗传规律分析其表型和基因型。国内外系谱分析比较多，汪万成等曾研究1 组成人远端脊肌萎缩症1家4代28例的家系谱^[18]，该家系4代28例患者中,男性14例,女性14例,现存活17例。11例死亡者中,病程9～25年,平均15年半；患者中发病年龄最大60岁,最小34岁,平均(46.2±7.3) 岁。本家系发病特点为:发病年龄均在34岁以后,男女患病机会均等；首先出现足趾背屈无力,逐渐累及下肢近端及上肢远端和近端。诊断为成年远端脊肌萎缩症。

2.4 连锁分析与定量分析

连锁分析是遗传流行病学中常用的基因定位方法。自1990年脊肌萎缩症基因定位于5q13区后,不少学者在此区域找到许多与SMA紧密连锁、具有高度多态性的DNA 标记,可用于产前诊断。1992～1993年意大利与英国学者首先应用连锁分析法进行了脊肌萎缩症 产前诊断^[19-21]。Erdem等^[22]在1996～1999年对41个生过脊肌萎缩症患儿的家庭作产前诊断,其中8例(21%)胎儿诊断为脊肌萎缩症。该法的优点是不需要知道基因的突变性质和突变位置,而缺点在于必须生育过1例脊肌萎缩症患者,并需先对该患者进行分析。检测SMN1基因外显子7、8是否缺失与连锁分析合并使用可快速、准确地进行脊肌萎缩症产前基因诊断。

关于样本量较大一些的研究，美国的Barcelo M J等^[4]做过1例患者家系33名亲属的SMN1基因纯合子缺失携带者的调查。研究结果表明，一级、二级、三级亲属是单倍体的携带者，只有1个SMN1基因拷贝，在家系的四级亲属中连锁分析和定量分析的结果却不一致。因为单拷贝携带者正是那些突变者，只是单倍体不同而已。因此，2种方法的共同使用才能准确的确定携带者。

3 脊肌萎缩症遗传流行病学的预防性研究

国内外关于脊肌萎缩症的很多资料是临床诊断纪录、病例报告，是在产前诊断的同时，收集出生缺陷检测资料，或者直接对临床发现的单个病例进行记录、描述和报道^{[2, 6]}。这些资料是对单个患者的报道，至多追查了家系，进行家系描述。当然也有一些大样本的常规记录资料，如国外Barois A等^[23]曾从6个医院选出168例患者，研究当代脊肌萎缩症的自然史，确定临床和非侵入性诊断标准，进行了持续4年的(1998～2002年)前瞻性随访，结果大多是临床表现和基因层面的描述和检测。脊肌萎缩症的这些常规纪录资料量较大，但需要进行深入的整理分析数据，为脊肌萎缩症的研究提供更多的资料。

4 结语

目前脊肌萎缩症无有效治疗手段,预后极差。Brandt等^[24]于1950年报道的112例患儿,80%在4岁内死亡,其中56%在1岁内死亡,有10例在10～20岁死亡。主要的防治方法包括开展超显微结构、分子病理、遗传学等研究，对可能的携带者进行产前诊断,从而降低发病率。严禁患儿家系成员之间的近亲婚配也是重要的预防措施^[25]。在有患者的家系中，胎儿进行SMA基因的产前检查很重要，土耳其曾经做过来自63个家庭的68名胎儿的SMN1基因检测^[26]。自1990年以来,DNA分析技术的应用使得产前诊断和遗传咨询成为可能^[27]，一般采用PCR限制性酶切法(RFLP)^[28]，PCR2SSCP方法^[29]，错配PCR法(PCR-RFLP)^[30]，变性高效液相色谱(DHPLC)^[31]，SMN1定量分析与Taq-Man技术^[32] ，实时多聚酶链式反应（RTPCR）^[33],种植前遗传学诊断(PGD)^[1]等方法。

脊肌萎缩症是一种严重危害儿童健康的疾病，虽然目前研究已经在基因水平上取得了很大突破，但遗传流行病学的分析方法很多，尤其在具体的基因定位、发病机制、遗传模式方面还需继续探讨。脊肌萎缩症的遗传流行病学方面的研究，将使我们对此病加深了解，提供更好的预防和治疗方法，以达到降低或者减少发病率的目的。