瘦素(leptin)是一种主要由白色脂肪细胞合成和分泌的多肽类激素，是肥胖基因(obese，ob)编码产物。其分泌具有一定的节律性，晚上高，早上低，并呈脉冲式分泌^[1]。瘦素主要通过肾脏排泄。机体营养状况与瘦素之间具有十分密切的联系，瘦素通过抑制食欲、减少能量摄取、抑制脂肪合成、增加能量消耗等途径调节能量代谢，具有调节体重、参与体内物质和能量代谢的生物学效应。瘦素已成为近年生命科学研究的热点之一。本文旨在对瘦素与肥胖、瘦素营养代谢不良、瘦素与胎儿期及青春期营养关系的研究进展作一综述。

1 瘦素受体及瘦素调控

瘦素受体是糖尿病(diabetes,db)基因的编码产物，db基因主要在下丘脑表达，在脑外组织如肝、胰、骨骼肌和脂肪细胞中也发现瘦素受体^[1]。瘦素可通过血脑屏障，在下丘脑与其特异性受体结合，影响下丘脑神经肽Y(neuropeptide Y，NP)的生理作用。NFY可调节神经内分泌和能量摄取功能，有增加食物摄入、减少脂肪产热的作用。瘦素与下丘脑弓状核分泌的NPY形成一负反馈环。在正常生理状态下，当瘦素水平随体重下降至一定浓度时，通过下丘脑的负反馈作用，瘦素对NFY的抑制作用逐步减弱，使机体NFY水平升高。NPY是一种强的食欲刺激因子，高浓度的NFY有利于机体增加对营养物质的摄入和热量储备，增加机体脂肪组织的积聚^[2]。瘦素水平作为机体能量储存的重要信号之一，可将体内脂肪储存的信号传导到中枢，通过下丘脑受体负反馈作用，调节机体能量和体重的平衡。

2 肥胖与瘦素抵抗

肥胖的发生与遗传、环境、营养过剩、活动量等多种因素有关，其中主要决定性因素是基因。目前认为瘦素基因或瘦素受体基因突变可能是最主要因素。肥胖基因发生突变时，肥胖基因表达减弱，血液瘦素水平下降，可引起肥胖及糖尿病等。另外瘦素抵抗也被认为是肥胖发生的一个重要原因。刘荣等人在研究高脂饲料诱导肥胖大鼠血清激素变化时发现，与对照组比较，高脂饲料诱导的肥胖大鼠血清瘦素水平偏高^[3]。瘦素抵抗时，瘦素的体重和能量平衡作用减弱，NFY释放增加，可通过增强食欲导致体重增加和肥胖。研究表明，肥胖大鼠的瘦素抵抗实质上是选择性瘦素抵抗，即瘦素在抑制食欲和减轻体重方面的作用下降，但在增加交感神经活性等方面的作用仍然正常。瘦素抵抗可能是由于瘦素通过血脑屏障障碍或受体缺陷，使瘦素无法通过靶组织而发挥作用，也可能是瘦素分泌的波峰及脉冲频率发生变化而导致肥胖^[4]。瘦素抵抗导致肥胖的确切机制尚有待进一步深入研究。

3 瘦素与胎儿的营养状况 3.1 胎儿瘦素的来源

1996年Schubfin等首次在脐血中检测到瘦素，推测其可能与胎儿生长发育有联系。胎儿体内脂肪组织和母体乳腺被认为是胎儿或新生儿瘦素供给的最主要来源，另外胎盘滋养层细胞与羊膜细胞分泌的瘦素也被认为是脐血瘦素的重要来源^[5]。研究发现，脐血瘦素水平与胎盘重及新生儿体脂含量显著相关^{[6, 7]}，与孕妇外周血瘦素水平无关，胎盘瘦素对胎儿宫内生长发育有促进作用^[6]。

3.2 瘦素在胎儿发育过程中作用

体重是胎儿宫内生长状态的反映，血清瘦素水平可作为评价胎儿或新生儿营养状态的一项重要指标。脐血瘦素浓度与新生儿体重密切相关，瘦素水平的变化与胎儿体格发育有一定联系。脐血瘦素可以在一定程度上反映胎儿宫内发育营养状况，反映胎儿脂肪组织在体内的储存量。在生理状态下，血清瘦素水平与体脂含量呈显著正相关，胎儿脂肪组织的发育状况和脂肪的累积量是胎儿血清瘦素水平的主要决定因素^[7]。瘦素作为一种联系神经内分泌系统与脂肪组织的中介因子，通过与胰岛素、生长激素等多种激素协同作用，在调节胎儿和新生儿生长发育过程中起重要的调节作用^[8]。妊娠期胎儿完全依赖胎盘摄入能量，胎儿和胎盘组织产生的瘦素与胎儿体重之间形成一个负反馈环，可直接调控胎儿体重。当胎儿体重较低时，瘦素产生减少，有利于脂肪组织的产生和蓄积；当胎儿体重较重时，瘦素水平增加，可抑制胎儿体重的快速增加，从而避免低体重儿和巨大儿的发生^[9]。

在不同生长发育状态下，瘦素水平差异明显。早产儿体重下降和血浆瘦素浓度下降之间存在显著正相关，瘦素可能参与了早产儿的能量平衡和体重调节。早产儿血清瘦素水平明显低于足月儿，反映出早产儿机体不良的营养状态^[10]。血清瘦素是一种联系胎儿神经内分泌系统和脂肪组织的中介分子，可促进胎儿通过母体摄取更多营养物质和脂肪组织的积累。随着胎儿胎龄增加，体重逐渐增加，血清瘦素浓度会相应升高。早产儿由于自身营养物质和热量储备不足，不能满足其活动和生长的需要，引起体重下降。

3.3 早期营养干预与瘦素

早期营养干预主要针对由各种因素造成的宫内发育迟缓(intrauterine growth retardation，IUGR)的新生儿，通过改善新生儿营养敏感期的营养结构，达到降低由IUGR对其后期生长发育影响的目的。IUGR的胎儿瘦素水平显著降低，表现出生后体格发育滞后。多种激素抵抗是IUGR病理生理和代谢调控中普遍存在的现象，其中最主要的是胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)现象，其远期影响可使IUGR在成年后发生代谢综合征的易患性明显增加^[11]。动物实验证实宫内营养不良大鼠实质器官的细胞数会减少15%，若出生后继续营养不足，则细胞数减少60%。IUGR大鼠生后若给予常规饲料喂养，到成年期仍出现胰岛素敏感指数(ISI)下降和IR，说明宫内营养不良使胎儿代谢发生适应性改变，生后的常规饲料喂养不足以避免其出现IR的远期后果。因此，对IUGR有必要给予早期营养干预。

1998年，Lucas^[12]首先提出了营养程序化(nutritional programming)概念，即在发育关键或敏感时期的营养改变，会对机体或器官功能产生长期以至终生的影响。并认为早期营养环境刺激机体产生适应性选择或者增强母细胞的分化增殖，从而使组织细胞数量或比例永久性地得到改变。研究表明^[13]，IUGR大鼠模型动物在哺乳期给予高蛋白饲料饲养，随后恢复正常饮食是早期营养干预IUGR的合理措施，瘦素水平在12周龄(成年)时与正常大鼠无明显差异，同时均未出现ISI降低和IR现象。说明食物中蛋白质、氨基酸含量对胰岛β-细胞和脂肪细胞发育的影响非常重要。

4 营养代谢不良与瘦素水平变化

瘦素作为脂肪细胞分泌的一种蛋白质激素，带有机体营养状态的信号。在营养代谢不良时，瘦素通过与其它内分泌激素(如胰岛素、胰岛素样生长因子-I、胰岛素样生长因子结合蛋白)相互作用，作为连接能量代谢、营养平衡和内分泌反应的重要环节，在营养代谢中起重要调节作用。对营养不良儿童血清瘦素的研究发现^[14]，6～9岁儿童瘦素与体质指数(BMI)和体脂(BF)密切相关，营养不良儿童血清瘦素水平明显降低，其原因除了患儿脂肪含量下降使瘦素分泌减少外，还与能量摄入减少有关。

瘦素在营养不良的病理生理机制中发挥重要作用。营养不良的癌症患者，血清瘦素含量明显低于营养正常患者或肥胖患者。血清瘦素含量反映了恶性肿瘤病人的BMI和营养状况的变化，可作为其营养状况的判断指标之一。低瘦素水平反映出肿瘤患者较差的营养状态，是病人脂质消耗、体脂含量下降、脂肪细胞瘦素合成减少的结果^[15]。慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者血清瘦素水平也显著低于健康对照组，营养不良患者血清瘦素水平显著低于非营养不良患者，COPD血清瘦素水平与绝大多数营养参数呈显著正相关，COPD患者病情越重，营养状况越差，血清瘦素水平亦越低^[16]。

在研究维持性血液透析(MHD)患者血浆瘦素水平与营养不良关系时则发现，MHD患者血浆瘦素水平显著高于正常水平。肾脏对瘦素清除功能的下降被认为是导致MHD患者瘦素水平升高的主要原因。MHD患者往往伴随肾功能衰竭，由此导致MHD患者瘦素水平升高。高水平瘦素可通过抑制神经肽Y的作用，使食欲下降，食物摄入减少，导致营养不良。高瘦素水平也可能增加交感神经兴奋，能量消耗增加而导致营养不良^[17]。

在对慢性肝炎及肝硬化患者血清瘦素检测中发现，慢性肝炎或肝硬化患者血清瘦素水平也有显著升高^[18]，但诱因却并不相同。一般认为瘦素参与慢性肝炎的病理过程是导致瘦素水平升高的主要原因。研究证实^[18]，正常情况下肝脏并不产生瘦素，在肝纤维化时，活化的肝星状细胞(HSC)可产生瘦素。由于HSC存在瘦素受体，瘦素受体直接作用于HSC，进一步激活和促进了肝纤维化的发生，高瘦素水平参与了肝硬化时的营养不良。

5 瘦素与青春期营养

瘦素不但可以调节能量代谢，而且是一种与神经内分泌、免疫系统、生殖和发育等有关的多功能激素。给瘦素缺乏的鼠注射瘦素，可增加促性腺激素的分泌，激活卵巢功能。正常的瘦素水平对维持正常的月经周期和生殖功能是必须的，瘦素水平升高与动物和人的发育起始有关，可影响卵巢类固醇激素的产生。有证据表明^[19]，缺乏瘦素的女性不能妊娠，女性血清瘦素水平随青春期的发育而升高，正常女性青春期发育早于营养不良女性，瘦素有启动和促进女性青春期发育的作用。

不同营养状况下，儿童青春期启动时间不同。肥胖儿童血清瘦素水平显著高于正常和营养不良儿童，较高的瘦素水平可能是造成肥胖儿童青春期发育早于正常和营养不良儿童的重要因素。于春媛等人对300名10～16岁健康人群进行了血清瘦素分析^[20]。结果显示，随着年龄的增长，瘦素水平在男性中呈现出低-高-低的变化规律，在女性中呈现逐渐增长的趋势，同年龄段比较，血清瘦素水平女性显著高于男性。瘦素对青春期的启动可能具有重要作用，瘦素在女性青春期发育中可能发挥比男性更为重要的作用。瘦素水平性别差异非常显著，其原因被认为是女性皮下脂肪多于男性。但在胎儿脐血中瘦素水平无性别差异，这可能是由于胎儿循环体系中瘦素并不参与胎儿性别分化所致。

6 展望

研究表明，瘦素在保障个体正常发育的过程中起广泛而重要的生理调控作用。遗传、疾病或环境等因素引起机体营养代谢障碍时，往往会出现瘦素调节能量和物质代谢功能的下降。人们对瘦素的生理功能及其与营养代谢关系的研究已经取得了很大进展，然而，由于营养代谢障碍形成因素十分复杂，有关瘦素与代谢综合征(如心血管疾病、糖尿病、肥胖症、血脂代谢障碍)等方面的研究尚处于起步阶段。进行这方面的深入研究，对揭示代谢综合征的病理机制、预防代谢综合征的发生具有重要意义。