研宄表明，卵巢癌发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第3位，而其死亡率占各类妇科肿瘤的首位，晚期卵巢癌5 年生存率仅为25% ~ 30% ^[1]，同时，卵巢癌发病率有逐年上升趋势W。由于其发病隐匿,70%的患者就诊时己属晚期，因此，卵巢癌的诊断和治疗面临着巨大难题^[3]。近年来，随着cDNA 微阵列技术的应用，陆续发现凋亡诱导配体（TRAIL) ^[4]、存活素(survivin)^[5]、端粒酶（Telomerase) ^[6]、CA125 抗原^[7]、血管内皮生长因子(VEGF) ^[8]等几种细胞因子可作为卵巢癌的肿瘤标记物,用于卵巢癌的筛查诊断和预后评价。以提高卵巢癌的早期诊断效率，降低卵巢癌的死亡率。

1 凋亡诱导配体

凋亡诱导配体是肿瘤坏死因子(TNF)相关的凋亡诱导配体，其蛋白质分子由281个氨基酸组成，属于TNF家族新成员。Wiley等^[9]于1995年在搜索表达序列标签（EST)数据库中发现了与TNF同源的一段系列，并首次克隆出了 1769bq 的凋亡诱导配体cDNA全长。Cuello等^[10]研宄12种卵巢上皮癌细胞株,用谷胱甘肽硫转移酶（GST)-凋亡诱导配体溶解蛋白单独或与顺铂、阿霉素、紫杉醇分别联合作用，观察其细胞毒性。结果发现，几乎所有对化疗药物耐药的卵巢癌细胞均对凋亡诱导配体有抗性，两者联合作用可以使凋亡诱导配体细胞抵抗逆转为凋亡诱导配体细胞敏感。Lancaster 等^[4]对120例卵巢上皮癌组织（iv/期11例，期109 例)和8例正常卵巢上皮组织进行实时定量PCR,检测凋亡诱导配体。结果发现，凋亡诱导配体在卵巢癌上皮细胞中的表达高出正常上皮细胞的10倍。超过5年生存期的患者，其凋亡诱导配体表达是1年内死亡患者的2.2倍。可见，高表达的凋亡诱导配体与卵巢癌患者的生存期密切相关。

2 存活素

存活素是新近发现的一种凋亡抑制基因，由Ambrosini G 等^[11]于1997年利用效应细胞蛋白酶受体-1(EPR- 1) 的 cDNA与人类基因库杂交分离得到，将其定位于人染色体 17q25。其组织学分布的特异性和强大的抗细胞凋亡能力己引起广泛关注。Takai等^[12]采用免疫荧光组织化学方法发现,存活素在良性卵巢囊腺瘤中只有微弱表达，而在上皮性卵巢癌的细胞核或细胞浆中却大量表达。Sui等^[5]用免疫组化方法检测了一系列卵巢上皮性肿瘤中存活素蛋白的表达，其表达率在良性肿瘤中为212% (7/33) ,交界性肿瘤为47.8% (11/23) ,卵巢癌为51 15% (24/47) ,而在正常卵巢上皮组织中未检测到存活素的表达。结果可见,从卵巢良性肿瘤到交界性及恶性肿瘤，存活素的表达逐渐增高。因而存活素可作为上皮性卵巢癌的标记物,用于卵巢癌的诊断和良恶性鉴别。 Mckay^[13]等研宄发现，在卵巢癌细胞系中提高细胞凋亡蛋白酶(Procaspase3) 将导致存活素转录的提高，这将抑制内源性存活素的活性，最终导致肿瘤细胞死亡。利用这一发现，将腺病毒构造的存活素突变体T34和Procaspa^3联合起来，可应用于卵巢癌的基因治疗。

3 端粒酶

端粒酶是由RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白体，是一种依赖RNA的逆转录酶,人端粒酶能以自身的RNA成分为模板，合成染色体末端的端粒并向染色体末端添加TTAGGG 序列，以补偿细胞分裂时端粒的缩短，保持端粒的长度，维持染色体的动态平衡。正常细胞的分裂次数是有限的，端粒酶的激活是细胞走向永生化的必要途径，而永生化又被认为是肿瘤恶化的必要步骤^[14]。Tseng等^[6]采用端粒酶重复系列扩增（TRAP)方法，分析47例卵巢癌恶性肿瘤和50例良性子宫平滑肌瘤（对照组）的端粒酶活性，在26例腹腔冲洗液细胞学阳性病例中端粒酶全部为阳性，在21例腹腔冲洗液细胞学阴性病例中有3例端粒酶阳性。对于卵巢癌恶性肿瘤，腹腔细胞学检查灵敏度为96%,特异度为100%,而端粒酶检测灵敏度为100%,特异度为90%,腹腔细胞学假阴性率为 4.7%,端粒酶检测假阳性率为6.9%。表明腹水中端粒酶检测可被用作卵巢恶性肿瘤的细胞病理学诊断的一种方法。 Saretzki等^[15]利用腺病毒的转染作用，针对端粒酶逆转录酶 (hTERT)的T结构域的核酶转导卵巢癌细胞系，抑制卵巢癌细胞端粒酶的活性，直接诱导癌细胞死亡。端粒酶在卵巢肿瘤发生发展中的重要作用，使端粒酶成为卵巢肿瘤诊断的特异性标志物及肿瘤治疗的靶点。

4 CA125抗原

Lloyd等通过对CA125抗原的克隆及DNA系列测定，CA125抗原正常存在于胚胎发育过程中的体腔上皮，出生后消失，但在卵巢癌细胞中又重新出现，并证实它是一种高分子糖蛋白^[16]。在上皮性卵巢癌细胞中，CA125抗原有高度表达，并能经分泌进入血液。因此检测患者血清中CA125的含量,可作为卵巢癌辅助诊断的重要手段^[17]。Hogdall等^[7]检测185例盆腔包块患者的血清CA125抗原含量，其中卵巢良性肿瘤为12~ 31kU/L,平均为19kU/L;恶性肿瘤为43~ 803 kU/L,平均为 174kU/L(P＜ 0 01) ; iv、期卵巢癌为 16~ 160kU/L,平均为 64 kU/L,期卵巢癌为 521~ 1845 kU/L,平均为899 kU/L( P＜ 0 01) 。当CA125抗原含量的临界值取35kU/L时，其诊断期卵巢癌的敏感性为 100%,特异性为77.4%;当CA125的临界值取65kU/L时，其诊断期卵巢癌的敏感性为94 4%,特异性增至92%。 表明血清CA125能较好的鉴别卵巢良性、恶性肿瘤及术前预测卵巢恶性肿瘤的分期。Saygili等^[18]研宄了 92例期卵巢上皮癌患者的血清CA125抗原含量，结果显示，术前其含量低于500kU/L的47例患者中，有36例（77%)施行了理想的肿瘤细胞减免术，而术前CA125抗原含量高于500kU/L的 45例患者中，仅有12例（27%)能够施行理想的肿瘤细胞减免术。Milo，kovic等^[19]报道,术前检测卵巢癌患者血清CA125抗原含量≥35比化的总阳性率为80.2%,其中iv、期仅为67.8%,而期高达96 1%。其原因除了晚期患者多有腹水影响外，与肿瘤的负荷有很大关系。卵巢癌的死亡率高，原因之一是容易复发。CA125可以较早预测复发，但其预测复发的敏感性低于特异性^[20],即CA125升高在很大程度上提示复发，但CA125正常不能完全排除复发。

5 血管内皮生长因子

血管内皮生长因子是一种高效的多功能多肽，由2个分子量为17~ 22KD的相同亚基经过二硫键连接形成分子量为 34~ 45KD的同源二聚体。研宄发现，它能介导多种内皮及非内皮效应，促进有丝分裂和趋化作用，在体外促进内皮细胞生长,体内诱导血管的发生。在血管生成、血管通透性的生理病理过程中起中心调控作用。对肿瘤（特别是实体肿瘤）、癌性水肿、创伤、关节炎等疾病起重要作用1212 Yokoya等10研宄发现,分别有66%和63%的卵巢癌中有血管内皮生长因子 -C和血管内皮生长因子-D的强表达，明显高于良性和交界性卵巢肿瘤,而且其高表达与淋巴结转移、腹膜转移以及不良预后明显相关。多因素分析表明，血管内皮生长因子是独立性预后因素。Dulak等1222发现，一氧化氮（NO)对血管内皮生长因子活性具有分子调节作用，可在血管平滑肌、肿瘤等细胞中诱导血管内皮生长因子的合成。血管内皮生长因子与早期卵巢癌血管生成活性相关，推测血管内皮生长因子介导的血管生成是卵巢癌发生的一个早期事件早期卵巢癌组织血管内皮生长因子表达程度与患者生存时间成反比，与卵巢良性肿瘤相比，卵巢上皮癌患者血清血管内皮生长因子水平显著升高血管内皮生长因子作为一种内皮细胞特异的致分裂原和肿瘤血管生成的诱导因子，是己知最强的血管渗透剂，能促进包括血纤维蛋白的血浆蛋白的渗出，为血管内皮细胞的迀移及肿瘤细胞的转移提供基质CA252,可见血管内皮生长因子对血管性肿瘤间质的产生具有重要的生物学作用。

6 结语

卵巢上皮性肿瘤是最常见的卵巢肿瘤，也是恶性度和死亡率最高的肿瘤,进行卵巢癌发病机制研宄对卵巢癌的预防和治疗具有重要意义^{[26, 27]}。由于卵巢深居盆腔，卵巢癌早期症状没有特异性且不严重，加之卵巢癌是易于转移和扩散的肿瘤,就诊时大部分病例己属晚期，所以迫切需要一种能够早期诊断的方法。近年来，随着cDNA微阵列技术的成熟，通过肿瘤组织mRNA与正常组织比较，对在肿瘤组织中上调的基因进行测序，从而发现了上述一些肿瘤标记物，这些肿瘤标记物的检测在对卵巢癌发病机制、恶性程度、转移能力、估计预后等方面的研宄显示了重要作用。今后随着分子生物学技术的不断完善和发展，对这些因子的探宄将不断深入，它们的激活途径、调节机制以及在肿瘤中的发病机制，诊断治疗中的作用将会不断阐明，为人类攻克肿瘤提供新的思路。