中国公共卫生  2007, Vol. 23 Issue (8): 902-903   PDF    
引用本文
梁戈玉, 浦跃朴, 尹立红. 基因多态性在肺癌发生中交互作用[J]. 中国公共卫生, 2007, 23(8): 902-903.
LIANG Ge-yu, PU Yue-pu, YIN Li-hong Gene interaction of gene polymorphism on lung cancer risk[J]. Chinese Journal of Public Health, 2007, 23(8): 902-903.
基因多态性在肺癌发生中交互作用
梁戈玉, 浦跃朴, 尹立红     
东南大学公共卫生学院,南京210009
收稿日期: 2006-11-26
基金项目: 国家自然科学基金(30170791);江苏省社会发展基金(BS2000034);江苏省高等学校研究生创新计划资助项目(XM04-70)
作者简介: 梁戈玉(1976- ),女,江苏徐州人,讲师,博士,研究方向:肺癌相关环境基因组学.。
通讯作者: 浦跃朴
摘要： 目的 探讨代谢酶基因与修复酶基因多态性在肺癌发生中的交互作用. 方法 采用1:1配对病例-对照研究,收集原发性肺癌患者227例和相应非肿瘤对照227例,对CYP1B1、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、GSTM1、GSTT1、GSTP1、mEH、NQO1、XRCC1、XRCC3、hOGG1、NAT2、XPD基因多态性进行检测,应用Logistic回归对基因-基因交互作用进行分析. 结果 CYP2C19突变基因型与NQO1突变基因型,mEH-exon3突变基因型与NQO1突变基因型之间对肺癌的发生存在交互作用,可导致肺癌易感性的增高.未见其他代谢酶基因与修复酶基因在汉族人群肺癌发生中存在交互作用. 结论 对基因多态性的联合检测更有利于筛选易感人群.今后应加大样本含量,进行多基因之间的联合作用分析.
关键词： 肺癌     基因多态性     交互作用    
Gene interaction of gene polymorphism on lung cancer risk
LIANG Ge-yu, PU Yue-pu, YIN Li-hong     
School of Public Health,Southeast University Nanjing 210009,China
Abstract: Objective To investigate the effects of gene-interaction on the risk of lung cancer. Methods Case-control study was performed,in which 227 controls without tumor were matched to the 227 original lung cancer cases.The polymorphisms of C YP1B1,C YP2C19,C YP2D6,C YP2 E1,GSTM1,GSTT1,GSTP1,mEH,NQO1,XRCC1,XRCC3,hO GG1,NA T2,XPD were detected and gene-gene interactions were analyzed by Logistic regression model. Results There was a synergistic effect on development of lung cancer between C YP2C19 mutaion genotypes and NQO1 mutation genotypes,mEH-exon3 mutation genotypes and NQO1 mutation genotypes,respectively.No other gene-gene interactions were found. Conclusion Analysis of gene-gene interactions would be helpful to screen high-risk group.A large range samples study should be perfomed to analyze the interactions among multi-genes.
Key words: lung cancer     gene polymorphism     interaction    

肺癌是严重危害居民身体健康的恶性肿瘤[1]。通过以往遗传流行病学研究发现,肺癌的发病是在多个微效易感基因作用下,达到一定阈值而发生的总效应。因此,在考虑遗传易感性对肺癌发病的影响时,必须重视多个易感基因共同存在时对肺癌易感性产生的作用。研究显示,许多代谢酶基因与修复酶基因多态性可能与肺癌易感性存在一定的相关性,如细胞色素P450 (CYP450) 、谷胱甘肽- S - 转移酶( GST) 、N -乙酰化转移酶(NAT) 、微粒体环氧化物水解酶(mEH) 、还原辅酶Ⅰ( Ⅱ) 醌类氧化还原酶(NQO1) 、XRCC 基因、XP 基因、hOGG1 基因等。本研究中,我们在以往对单个基因多态性检测的基础上,应用Logistic 回归对代谢酶和修复酶基因在肺癌发生中的交互作用进行分析。

1 对象与方法 1.1 对象

在南京市3 家三甲医院收集有明确病理诊断的原发性肺癌病例227 例,其中鳞癌94 例,腺癌133 例;男性168 例,占74.0 %;女性59 例,占26.0 %;年龄平均62.5 (31～86) 岁。按1∶1 配对原则,选择同性别、年龄相差±5 岁、除呼吸系统疾病以外的非肿瘤同期住院患者227 例作为对照,年龄62.3 (30～86) 岁。

1.2 基因多态性检测

应用聚合酶链式反应- 限制性片段长度多态性分析(PCR - RFL P) 、人工修饰酶等位基因特异性引物扩增法( diASA - AMP) 、双色荧光杂交芯片技术检测CYP1B1 ( Leu432Val ) 、CYP2C19 ( G681A ) 、CYP2D6(G1934A) 、CYP2E1 ( T7668A) 、GSTM1 ( null) 、GSTT1 ( null) 、GSTP1 ( Ile105Val) 、mEH - exon3 ( Tyr113His) 、mEH - exon4(His139Arg) 、NQD1 ( C609T) 、XRCC (Arg3996Cn) 、XRCC3( Thr241Met ) 、hOGG1 ( Ser326Cys) 、NAT2 ( C481T ,G590A ,G857A ,215 对) 、XPD (Lys751Gln ,200 对) 单核苷酸多态性[2-6]。

1.3 统计分析

应用SAS 8.2 软件进行Logistic 多元回归模型进行分析,根据相乘模型,判断基因- 基因之间的交互作用,探讨其与肺癌易感性的关系。

2 结果 2.1 代谢酶基因- 基因交互作用(表 1)
表 1 代谢酶基因- 基因交互作用的Logistic 回归分析结果( OR)

由表 1 可知,CYP2C19 和NQO1 基因- 基因交互项差异有统计学意义( P< 0.05) ,表明CYP2C19 突变基因型与NQO1 突变基因型之间存在交互作用,交互作用表现为协同作用(OR = 2.61) ,提示同时携带CYP2C19 突变基因型与NQO1 突变基因型者患肺癌的风险性增加。mEH2exon3 Tyr113His 与NQO1 C609T突变基因型之间也存在交互作用( P < 0.05) ,提示同时携带mEH2exon3 113His 与NQO1 609T 突变基因型者患肺癌的风险性增加( OR = 2.47) 。其他各代谢酶基因- 基因交互项差异无统计学意义( P > 0.05) ,即其他代谢酶基因之间在汉族人群肺癌的发生中未显示具有交互作用。

2.2 修复酶基因- 基因交互作用(表 2)
表 2 修复酶基因- 基因交互作用Logistic 回归分析结果( OR)

各修复酶基因-基因交互项差异无统计学意义( P > 0.05) ,即未发现修复酶基因XPD ,XRCC1 ,XRCC3 ,hOGG1 在汉族人群肺癌的发生中存在交互作用。

2.3 代谢酶基因- 修复酶基因交互作用(表 3)
表 3 代谢酶基因- 修复酶基因交互作用Logistic 回归分析结果( OR)

各代谢酶基因- 修复酶基因交互项差异均无统计学意义( P > 0.05) 。但其中CYP1B1 突变基因型与XRCC1 突变基因型之间交互项P值接近临界值( P = 0.085) ,其关系需要增加样本量进一步确定2 者之间是否存在协同作用。CYP1B1 突变基因型与XRCC3 突变基因型之间是否存在交互作用也需要进一步确定( P = 0.095) 。其余各代谢酶基因和修复酶基因之间在肺癌发生中未见明显交互作用。

3 讨论

外源性化合物的代谢及DNA 损伤的修复是一个极其复杂的过程,因此,在探讨代谢酶和修复酶基因多态性与肺癌易感性关系时,不仅要考虑它们的单独作用,更要考虑它们的联合作用。Hayashi 等、Nakachi 等[7, 8]报道,同时携带CYP1A1和GSTM1 易感基因型的个体患肺癌的风险提高。Sobti等[9],Hung 等[10]也得出同样结果。此外,Wang 等[11]研究表明,GSTP1 Val 基因与GSTM1 缺失基因型同时存在可增加肺腺癌发生危险性。Chen 等[12]发现,XPD751Lys 突变基因型与XRCC1 194Trp/ Trp 基因型之间有协同作用,OR 高达8.77。目前肺癌相关基因多态性的联合检测多集中于CYP1A1 与GSTM1 的联合作用,而很少涉及到其他代谢酶和修复酶。

本研究通过基因- 基因联合作用分析,发现同时携带CYP2C19 与NQO1 突变基因型者患肺癌的危险性增加,危险度为2.61 。mEH2exon3 Tyr113His 与NQO1 C609T 单独分析时并不增加肺癌易感性,而同时携带两者突变基因型者患肺癌的风险性明显增加,OR 为2.47 。研究结果提示,CYP2C19与NQO1 ,mEH2exon3 与NQO1 在代谢引发肺癌的外源性化学物质过程中可能存在着相通的途径,导致对肺癌的易感效应叠加。本研究显示,基因- 基因两两交互作用强度不大,这可能是由于肺癌致病为多因微效所致。因此,今后应该增加样本例数,进一步考虑肺癌发生中的多基因交互作用,尤其是特定物质代谢和修复途径中多基因之间的联系。

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