随着肥胖与内分泌关系研究的深入，人们认识到脂肪组织是一个十分重要的内分泌器官，其在肥胖及糖尿病的发病机制中起一定作用，瘦素是其分泌的蛋白质之一。本文通过比较肥胖及肥胖抵抗大鼠血清瘦素及胰岛素水平，探讨瘦素与胰岛及与肥胖抵抗的关系，为肥胖的发生机制研究提供依据。

1 材料与方法 1.1 实验动物

雄性健康Wistar大鼠48只，体重 (200±20) g，适应性饲养1周后，将动物随机分为2组，对照组12只给予基础饲料 (6只在喂养2周时处死，6只在喂养12周时处死)，实验组36只给予高脂饲料 (18只在喂养2周时处死，18只在喂养12周时处死)，自由饮水摄食，体重每周记录1次。

1.2 检测方法

瘦素、胰岛素检测采用放射免疫方法试剂盒 (中国人民解放军总医院放免研究所)。血糖检测采用邻甲苯胺法。饲料采用合成饲料[高脂饲料配方 (g/100 g)：基础饲料73.0，猪油20.0，酪蛋白7.0；营养成份 (g/100 g) 为蛋白质21.33，脂肪27.76，碳水化合物34.76]。

1.3 血清采集

所有大鼠分别在正式实验开始后2周末和12周末，禁食12 h，于下腔静脉取血5 ml。采集的血样在室温下静置2 h后，以3 000 r/min离心20 min，分离血清，一部分血清检测血糖水平，另一部分密封于-70 ℃深冻冰箱中保存。脂肪垫取材：剖开腹腔，分离肾周、附睾、肠系膜脂肪垫，称重。

1.4 膳食诱导肥胖大鼠 (DIO) 和膳食诱导肥胖抵抗大鼠 (DIO-R) 的判定^[1]

实验组分别在高脂饲料喂养2周，12周后，按体重由高至低排序，体重增加位于前6位判定为DIO大鼠，体重增加位于后6位判定为DIO-R大鼠，介于2者之间的弃之。

1.5 胰岛素抵抗 (IR) 的评定^[2]

胰岛素敏感指数 (ISI)=1/[空腹血糖 (FBG)×空腹胰岛素 (FINS)]，取其自然对数使之正态化后进行分析。

1.6 统计分析

采用SPSS 11.5统计软件进行分析，比较DIO组、DIO-R组和对照组大鼠各指标差异，用单因素方差分析，随后采用最小显著差法 (LSD) 进行两两比较。采用Pearson相关法分析各个指标之间的相关性。

2 结果 2.1 实验期内DIO组、DIO-R组和对照组大鼠体重的变化

实验前，3组大鼠体重并无明显差别，但到实验2周末，喂高脂饲料的大鼠体重开始增加，显著高于DIO-R组和对照组大鼠 (P < 0.01)；至实验12周结束时，DIO组大鼠体重仍显著高于DIO-R组和对照组大鼠 (P < 0.01)。DIO-R组与对照组大鼠体重比较差异无统计学意义。

2.2 DIO组、DIO-R组和对照组大鼠脂肪垫的变化 (表 1)

DIO大鼠附睾、肾周脂肪、肠系膜脂肪、总脂肪及单位体重脂肪[总脂肪g/(kg·bw)]2周末及12周末均显著高于对照组和DIO-R组大鼠 (P < 0.01)；12周末发现DIO-R大鼠附睾、肾周脂肪，总脂肪及单位体重脂肪高于对照组大鼠 (P < 0.05)。

2.3 3组大鼠的瘦素、胰岛素和胰岛素敏感指数 (ISI) 水平变化 (表 2)

实验2周末，DIO大鼠血清胰岛素、ISI、高于DIO-R组和对照组大鼠，DIO大鼠血清瘦素水平低于DIO-R组大鼠，DIO-R组大鼠血清瘦素水平、ISI高于对照组大鼠；实验12周末，DIO大鼠血清胰岛素、瘦素水平、ISI高于DIO-R组和对照组大鼠；DIO-R大鼠血清胰岛素、瘦素水平、ISI高于对照组大鼠。

2.4 瘦素、胰岛素、血糖和ISI之间的相关性

瘦素同血糖呈正相关 (r=0.662，P < 0.01)；胰岛素同血糖呈正相关 (r=0.471，P < 0.01)；ISI同血糖、瘦素、胰岛素呈显著负相关 (r=-0.782，r=-0.469，r=-0.884，P < 0.01)。

3 讨论

本实验高脂饮食2周末，DIO-R大鼠获得的体重和体脂含量同正常饮食的大鼠相似，然而12周末，尽管体重同对照组无差别，但体脂含量要高于对照组大鼠，同Levin^[3]的研究一致。推测DIO-R大鼠调控自身体重的方式同DIO大鼠可能不同。

有研究表明，瘦素可抑制或促进胰岛素分泌，瘦素信号转导通路缺陷，出现周围组织的瘦素抵抗，破坏了脂肪一胰岛素轴的反馈调节系统，从而产生胰岛素抵抗^[4]。本研究结果显示，瘦素和ISI指数之间呈显著负相关，但瘦素与胰岛素之间联系的机制尚需进一步研究。高脂饮食时，能引起短暂的体重增加，一般会因内源性瘦素水平增加，体重很快下降，而一些个体的内源性高瘦素水平使机体对瘦素反应敏感性下降，瘦素不能发挥其应有的调节作用，使机体一直处于肥胖状态，甚至肥胖加强。本实验12周末，DIO大鼠血清瘦素水平明显高于DIO-R和对照组大鼠。DIO大鼠瘦素水平虽然高，但体重均高于DIO-R和对照组大鼠，推测DIO大鼠对瘦素反应的敏感性下降，可能因为：(1) 血脑屏障的瘦素转运饱和现象; (2) 瘦素对其受体基因的下调; (3) 瘦素受体基因多态性；(4) 瘦素受体信号途径缺陷的结果; (5) 与血清中某种瘦素结合蛋白的增加使游离的瘦素减少有关; (6) 下丘脑瘦素信号系统与其他体重调节因子之间的失衡。与之相反，DIO-R大鼠血清瘦素水平高于对照组大鼠，体重与对照组无差别，提示DIO-R大鼠并没有降低瘦素的敏感性，这可能是DIO-R大鼠抵抗肥胖发生的重要原因之一。