药物性肝损害(drug-induced hepatitis)是抗结核药最常见的毒副作用之一, 其发生率居首位, 对人体影响最大, 也是结核病人停止化疗的最常见原因之一^〔1〕。李群安的研究表明, 抗结核期间92%(48/52)的肺结核病人的肝代谢功能下降, 不同程度的药物性肝损害肯定存在^〔2〕。本文就抗结核药所致肝损害的研究进展作一综述, 旨在提高对本病的认识, 提高治愈水平。

1 危险因素 1.1 高龄与营养不良

老年结核病(HBV)患者约20.8%合并肝脏疾患, 本身代谢功能减弱, 进行多种药物联合治疗, 更易发生肝功能异常, 在报告的致死性病例中, 大多数为具有某些危险因素的 > 50岁者。李春香报道2 090例肺结核患者发生肝损害487例, 发生率23.3%, 高龄组肝损害发生率为28.7%, 营养不良组肝损害发生率38.5%, 与同期一般肺结核病人相比有高度显著性差异^〔3〕。张望香调查老年组强化治疗期出现肝功能异常占同期老年结核病患者的38.7%, 明显高于中青年组18.4%的肝功能异常发生率, 同时肝功能异常出现较早, 74例(69.3%)在1个月以内, 30例(28.0%)在30~45 d, 3例(2.8%)在45 d以上; 而中青年组肝功能出现异常较晚, 50例(18.3%)在1个月以内, 124例(45.4%)在30~45 d, 99例(36.3%)在45 d以上。老年组肝功能异常患者肝功能恢复正常所需时间较长, 老年组平均天数36.5 d, 而中青年组24.8 d^〔4〕。

1.2 嗜酒

长期酗酒、血液中浓度过高的酒精使肝组织细胞长期处于重负荷工作中, 造成酒精性肝硬化, 肝组织纤维化使肝脏解毒功能下降, 因此, 对长期酗酒患者, 化疗方案应保守, 并加强护肝治疗。李春香报道2 090例肺结核患者发生肝损害487例, 发生率23.3%, 饮酒组肝损害发生率为25.19%, 与同期一般肺结核病人相比有高度显著性差异^〔3〕。陈欣报道, 观察1 958例结核病人, 其中长期酗酒组549人, 肝损害发生率为19.5%, 无长期酗酒组肝损害发生率4.3%, 统计学比较有显著性差异^〔5〕。

1.3 肝病史

进行肺结核治疗无论治疗前肝功能正常与否, 肝脏均存在不同程度的病理损害, 但合并HBV感染的患者由于其肝功能受损或原肝疾患的病理损害, 对抗结核化疗药物承受力差, 加重了肝脏的损害。肺结核合并HBV感染对肝功能损害影响的相关报道很多, 陈斯沧报告病例618例, 肝损害116例, 占18.8%, 其中HBVM阳性组肝功损害62例, 占47.3%, 阴性组54例, 占11.1%, 2组间差异有统计学意义(P < 0.01)^〔6〕。张丽报道^〔7〕, 肺结核合并HBV感染者49%出现肝功能异常, 李春香分析了肺结核合并HBV感染者257例, 发生肝损害143例, 发生率55.6%, 2组研究均与同期一般肺结核病人相比有高度显著性差异, 远期随访提示发生肝硬化率也增高, 同时李春香比较了4组病人(营养不良、嗜酒、高龄、肝病史), 有肝病史组患者肝损害程度最重(P < 0.01)^〔3〕。

1.4 肺结核病的类型

血型播散型肺结核药肝发生率高, 可能与血传播引起全身脏器结核, 尤其是肝、肾结核有关。肝结核本身引起肝细胞坏死、变性, 加之血传播化疗中, 使用抗结核药物数量多, 肝组织负担加重, 因此药肝发生率高^〔5〕。

1.5 结核病是否复发救治

复治、难治性结核病, 曾长时间使用抗痨药物, 造成肝细胞纤维化, 肝细胞耐受力下降。另外, 复治、难治性结核化疗方案抗痨药物一般在4~7种, 其肝脏负担很重, 发生药肝的机会显著加大。陈欣报道, 观察1 958例结核病人, 其中复治病人823人, 肝损害发生率为11.4%, 初治病人肝损害发生率6.0%, 统计学比较有显著性差异^〔5〕。

Vidal等在1 235例病人样本量的前瞻性研究中发现, 危险因素暴露组(慢性肝病、嗜酒、注射吸毒、并用其他肝毒性药物) 36%发生轻度和重度肝毒性反应, 而对照组的相应比例则为13%(OR=3.8, P < 0.001)。然而, 如仅分析重度反应病例(ALT > 5倍ULN), 则不能发现二者间的差异。本研究发现, 危险因素暴露病人有较高的肝毒性反应发生危险, 发生重度反应的危险更为突出^〔8〕。暴露组的肝毒性反应发生率明显增多(P < 0.05), 危险因素暴露组中, 轻度肝炎病人发展为中度或重度者的比例为3.4%, 而对照组中轻度肝炎病人发展为中度或重度者的比例为0.4%(P=0.01)。

2 肝损害症状出现时间和恢复时间

服用抗结核药后肝损害症状出现时间和恢复时间有不少报道, 袁虹报道, 患者出现肝功能异常 < 10 d者45例(43.69%), 10~30 d者52例(50.49%), > 30 d者4例(5.82%)^〔9〕。李春香报道, 487例患者发生肝损害于治疗第一个月内358例, 发生率73.5%^〔3〕。陈斯沧报道, 肝功损害出现时间, HBVM阳性组最早3 d, 最晚90 d, 平均(21.5±10.25) d; HBV阴性组最早5 d, 最晚180 d, 平均(31.5±16.78) d, 2组间差异有统计学意义(P < 0.01)^〔5〕。蒙志好报道了肝损害出现时间及恢复正常时间:(1)出现异常时间:观察组(18.2±14.5) d, 对照组(44.5±21.9) d, 2组差异有统计学意义(P < 0.05)。观察组7例、对照组停用部分抗结核药1例, 如利福平、吡嗦酞胺, 并给予护肝治疗, 口服肝太乐、联苯双酷等, 严重者静滴肝复肤、能量合剂或还原型谷光甘肽等等。(2)肝功能恢复正常时间:观察组(20.3±13.9) d, 对照组(11.5±2.1) d, 2组差异有统计学意义(P < 0.01)。肝功能恢复正常后, 在继续使用护肝药如口服肝太乐、联苯双酷等的情况下, 观察组1例第2次出现肝损害, 其余未再出现肝损害^〔10〕。重度肝毒性反应病人(黄疸以及肝性脑病)通常预后不佳, 死亡率高。从出现肝损害症状至停用抗结核药物的时间是影响预后的重要因素。

3 发生机制 3.1 过敏反应

此型主要为药物过敏及特异质反应。小剂量异烟麟、砒嗦酞胺、利福平引起肝损伤也有报道^〔13〕, 某些药物进入人体后, 激发体内的细胞免疫和体液免疫系统, 通过淋巴因子、巨噬细胞和抗体依赖细胞介导的细胞毒以及免疫复合物损害肝脏。某些药物发生的过敏性肝损害, 则主要是降低了肝细胞内质网的生理功能, 使胆汁酸的轻化作用发生障碍, 从而引起胆汁蓄积性病变, 如氯丙嗦等。即抗结核药所致肝损害的发生与用药剂量无密切关系。小剂量异烟麟、砒嗦酞胺、利福平引起肝损伤也有报道, 肝活检时可见汇管区和小叶内有嗜酸性粒细胞浸润或(和)肉芽肿形成, 且见到胆栓等肝内胆汁淤积现象, 肝内胆汁淤积的免疫学研究提示, 药物性肝内胆汁淤滞是免疫学机制诱导的。其活性因子是一种淋巴因子, 被命名为促胆汁淤滞因子(cholestatic factor), 此因子已由肝活检得到证实, 它参与免疫性肝损伤, 可使含有微丝的胆汁排泄结构发生障碍^〔12〕。多数学者认为对氨基水杨酸钠所致肝损害属于过敏性, 因对氨基水杨酸钠所致黄疸、肝损害常在高热、皮疹之后出现, 并伴有过敏性肺浸润、关节痛等多种过敏反应, 是因对氨基水杨酸钠可能与载体蛋白结合而成为抗原, 引起细胞免疫反应损伤肝脏。利福平可引起多种类型超敏反应, 于间歇、大剂量用药病例中血清中多数可测到利福平抗体, 症状为药疹、荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多等, 其中Ⅳ型超敏反应可导致肝细胞损伤。

3.2 毒性反应

ATD致肝毒性反应的危险因素不仅影响肝毒性的发生率, 而且还增加其临床表现的严重性。某些药物当用剂量过大、时间过长或联合用药引起敏感性增加, 使致毒代谢物大量产生, 肝脏内谷胱甘肽耗竭, 超过了肝细胞的解毒功能, 从而导致细胞功能紊乱。如异烟麟、利福平、砒嗦酞胺、氨硫脉、乙硫异落胺、丙硫异落胺有明显量效关系。这些药物的肝细胞毒性主要为药物本身或其代谢产物毒性作用的直接损害和间接损伤。直接损害是药物或其代谢产物的肝细胞毒性直接造成肝细胞坏死、脂肪变形, 如异烟麟在肝内通过N乙酞转移酶作用与乙酞基结合成乙酞化异烟麟, 随后乙酞化异烟麟在肝内被水解为毒性较强的乙酞麟, 后者通过肝细胞内微粒体酶转变成反应介质(reactive intermediate), 再与细胞蛋白结合导致肝细胞变形和坏死。代谢过程中生成低分子自由基, 也可诱导脂质过氧化反应, 引起药物性肝炎。间接损伤是其代谢产物及其本体干扰或阻断了肝细胞和某项重要代谢途径或胆汁排泄功能, 从而引起肝细胞的损伤或胆汁排泄障碍, 如砒嗦酞胺通过影响蛋白质合成等环节使肝细胞胞浆膜或亚微细胞器受损, 导致细胞的完整性丧失, 进而肝细胞发生变性和坏死。利福平属大分子药物, 主要经胆汁排泄, 其胆汁中浓度可为血浆的2 000倍, 它主要干扰胆红质和葡萄糖醛酸结合和排泄, 而致血非结合型胆红质增高、黄疸和排泄色素功能受损。

3.3 特异质反应

主要与病人的特异性遗传体质有关^〔13〕。

4 临床表现与类型^〔14〕 4.1 一过性急性肝内淤胆

当服药到一定剂量后, 几乎均有药物的滞留, 部份出现黄疸, 无发热、皮疹及嗜酸性粒细胞增多现象, 停药后黄疸于数周内消退, 再次用药常再发生。肝活检仅有胆汁淤积而无炎症, 如雷尼替丁所致的肝功能损害。

4.2 急性郁疸型肝炎

其临床特点为黄疸的发生与用药剂量无关, 多在用药后1~4周内出现, 常伴有发热及皮疹, 嗜酸性粒细胞增多, 黄疸持续数周与数月不等, 再度用药可再发生。肝活检可见肝内淤胆及炎症细胞浸润。如呋喃旦PZ、对氨水杨酸钠等。

4.3 急性或亚急性肝坏死

临床上, 早期中毒的征象是非特异性的。一般仅有肝炎样反应, 容易被忽视。肝脏坏死、肝功能紊乱的表现多以中毒后第1周最为明显, 伴有血清中谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)和乳酸脱氢酶(LDH)的大幅度升高, 肝细胞坏死呈进行性加重而致肝昏迷或肝肾综合征, 如不及时抢救则危及生命。如丙基硫氧嘧啶所致的肝功能衰死亡。

5 结语

HBVM携带者占我国人口的10%~20%, 这些人无论肝功能正常与否, 肝脏均存在不同程度的损害^〔15〕, 同时抗结核药所致肝损害机制复杂, 保肝药对药物性肝损害防治效果一直存在争议, 近年随着新药的出现、研究的深入, 保肝药对药物性肝损害疗效得到肯定^〔16~18〕, 但许多新观点、新认识仍需大量临床验证。