5-羟色胺(5-HT, serotonin)作为一种神经递质和血管活性物质, 广泛分布于中枢神经系统和周围组织中, 在痛觉调制、感觉运动、心血管功能以及呼吸、睡眠、食欲等多方面发挥重要作用。目前国内对5-HT受体的研究多集中在精神疾病领域, 而近年的国外研究发现, 5-HT及其受体在运动病的发生和适应过程中也扮演着重要角色, 研究其变化规律和机制有助于通过药物和营养干预促进运动病后脑体疲劳的快速恢复。本文将就5-HT及其受体在运动病中的作用做一综述。

1 5-HT与运动病 1.1 5-HT的分布和代谢

体内5-HT大约90%存在于消化道的嗜铬细胞中, 8%分布于血小板内, 中枢神经系统含量只占总量的1%~2%。脑内5-HT神经元胞体主要集中在低位脑干中线附近的中缝核群(raphe nuclei), 通过中缝核群发出的纤维下行支配脊髓, 上行支配前脑和脑干的广大区域, 同时还可通过脑脊液到达其他脑区发挥广泛作用。

由于支链氨基酸和5-HT的前体物质色氨酸有竞争性抑制作用, 因此, 前期有大量研究是通过在食物中补充支链氨基酸从而影响机体精神体力状态。很多报道^{〔1, 2〕}认为, 脑内5 -HT及其代谢产物5-HIAA (5-羟吲哚乙酸)浓度在长时间运动中增高, 疲劳时达到峰值。给予特异性5-HT激动剂或拮抗剂后, 可分别使运动力竭时间缩短或延长。补充糖可使血浆游离色氨酸和游离色氨酸/支链氨基酸比值下降, 脑内5-HT减少, 延长运动时间; 但大多数人体实验并不支持补充支链氨基酸的促力作用^{〔3, 4〕}。因此, 人体可能有相应的自稳机制, 在摄入氨基酸比例波动时维持内环境的稳定。

1.2 5-HT和运动病的关系

在运动病实验中, 谢溯江^〔5〕等人对豚鼠进行科里奥利加速度训练和角速度训练, 发现豚鼠训练后大脑皮层、脑干和小脑5-羟色胺含量增加, 而预适应训练可减少5-HT的增加。由此认为, 飞行错觉的发病机制与大脑醒觉水平的降低及各种刺激引起的5-HT在中枢的堆积有关。另外, 5-HT的前体物质色氨酸的耗竭有可能对意识性错觉的产生具有一定影响。Javid^〔6〕发现, 直接腹腔注射5-HT即可引起运动病呕吐症状, 而腹腔注射5-HT (1, 2, 4, 8 mg/kg)预处理使随后的运动刺激引起的Suncus murinus鼠的呕吐症状减轻。Drummond^〔7〕发现, 偏头痛患者在饮用不含色氨酸的氨基酸饮料7 h后, 比饮用含色氨酸饮料的患者更易出现眩晕、恶心等运动病症状, 因此, 推测色氨酸的耗竭是眩晕、呕吐等运动病症状的主要诱因。同时他们认为, 作为5-HT的前体物质, 血中色氨酸的减少或耗竭导致脑内5-HT减少或活性降低, 可能促进了运动病时前庭眼动功能的紊乱。另外, 另一种药物)对氯苯丙氨酸(pCPA)可使脑内5-HT耗竭, 有轻度但不显著的促运动病效应。

因此, 推测正常情况下中枢5-HT含量在一定范围内波动, 维持着机体的觉醒、兴奋和抑制等精神状态, 而运动病引起的中枢神经系统5-HT含量升高可能是中枢对抗运动病刺激的一种自我保护机制, 以此应激反应来减轻运动病刺激对中枢的过度兴奋; 而外周色氨酸的耗竭引起的中枢5-HT大幅降低或耗竭可使机体处于一种应激易感状态, 从而促进或诱发了运动病症状的发生。那么, 中枢5-HT增高后通过何种机制促使运动病症状的发生, 还需结合其不同受体亚型的作用进行深入研究。

2 5-HT各受体亚型与运动病的关系

5-HT通过7大类14种受体亚型发挥作用, 其中除5-HT3受体属配体门控离子通道外, 其余均属G蛋白偶联受体超家族^〔8〕。5-HT与其受体分布区域往往不一致, 比如脑内5-HT神经元胞体主要集中在低位脑干中线部位的中缝核群, 前庭核群5-HT含量并不高, 但却有密集的5-HT受体分布。而前庭核作为整合本体觉、视觉和平衡觉等多种信息传入的中转站正是运动病发生的关键环节, 因此, 5-HT受体和运动病的关系值得研究。

2.1 5-HT 1受体(5-HTR1)

5-HTR1又可分为5-HT1A、1B、1D、1E、1F 5种受体亚型, 其中和运动病关系较密切的是5-HT1A受体(5-HTR1A)。

2.1.1 5-HT1A受体

该受体主要分布于与情感调节相关的边缘系统(特别是海马的CA1神经元和齿状回)、中缝背核和肠神经丛等。SasaM^〔9〕等认为, 5-HT通过5-HT1A受体抑制前庭神经内侧核神经元的活动, 因此, 5-HT1A受体激动剂tandospirone (坦度螺酮, 抗焦虑药)对运动病呕吐可能有效。Javid^〔6〕发现, 直接注射5-HT可引起运动病类似症状, 而5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT可减轻5-HT引起的运动病症状。由此提示, 5-HT参与了运动病的发生, 其效应可能通过5-HTR1A介导。Amano^〔10〕等亦发现, 坦度螺酮可抑制大鼠的耳石向alpha和beta型前庭内侧核(MVN)神经元的信息传导, 此效应可被5-HT1A受体拮抗剂WAY-100635拮抗, 而WAY-100635本身并不影响2种MVN神经元自发或运动病引起的激活。由此可见, 直接注射5-HT亦可引起运动病症状, 而无论是腹腔注射5-HT引起的还是运动病机械性刺激引起的症状, 3种5-HT1A受体激动剂都显示出抗呕吐效应, 并且此效应可被5-HTlA受体拮抗剂阻断, 提示5-HTR1A参与运动病的发生, 但是5 -HTR1A拮抗剂本身不影响运动病引起的神经元激活, 由此推测, 5-HT1AR可能并不直接参与运动病的发生和适应的中枢机制, 但其激活可能通过介导其他神经递质从而阻断运动病的发生。

2.1.2 其他5-HT1受体亚型

目前还没有其他5-HT1受体亚型与运动病直接相关的报道, 但在偏头痛患者用药中发现, Rizatriptan (利扎曲坦, 5-HT1B/1D激动剂)可以减轻偏头痛患者的类似运动病的眩晕症状, 因此, 这些受体亚型是否参与了运动病眩晕等症状的发生, 值得进一步探讨^〔11〕。

2.2 5-HT2受体(5-HTR2)

5-HT2受体分为5-HTR2A、5-HTR2B、5-HTR2C3种受体亚型, 5-HTR2C实质上就是5-HTR1C。其中, 5-HT2BR主要分布在周围组织, 故认为其在中枢神经系统中的作用并不重要。5-HTR2转导机制与5-HTR1明显不同, 主要与磷酸肌醇信号系统有关, 激活后引起磷脂水解产生磷脂酰肌醇为第二信使, 介导颅脑血管收缩、颅脑毛细血管通透性增加和血小板聚集。

Okada^〔12〕等在运动病刺激前30 min皮下注射中枢5-HT2A/2C受体激动剂(DOI)即可阻断呕吐, 并有剂量依赖效应; 而外周应用5-HTR2拮抗剂无效应, 由此推测, 运动病引起的呕吐可能与中枢5-HTR2有关。Javid^〔6〕等人亦发现DOI可以明显减轻运动病呕吐, 既使预先用ketanserin (酮舍林, 5-HT2A受体拮抗剂)处理也不影响DOI的抗运动病效应。但是, 单独腹腔注射ketanserin本身却仍可减轻晕动病症状。Johnstonn^〔13〕等在离体培养大鼠脑干薄片的电生理记录中发现, 给予5-HT后记录到的前庭内侧核(MVN)的神经元中82%表现为兴奋, 10%表现为抑制, 还有8%表现出短暂的先抑制后兴奋。而所有细胞的兴奋效应(包括抑制后的兴奋)都可被5-HTR2拮抗剂Ketanserin和Ritanserin所阻断, 而应用5-HTR1受体激动剂8-OH-DPAT可使抑制细胞放电。由此可见, 前庭神经元的兴奋主要通过5-HTR2介导, 而抑制效应则通过5-HTR1介导。

2.3 5-HT3受体和5-HT4受体

5-HT3R在整个中枢神经系统中均有分布, 如皮质、海马、尾状核、下丘脑、小脑、脊髓后角等; 其在周围组织也很丰富, 如胃肠道神经系统及心脏的交感、副交感神经。选择性5-HT3受体拮抗剂可预防严重的细胞毒性物质、术后麻醉药、化疗引起的呕吐, 并已开发出一系列药物用于临床, 但大量实验已经证实其对运动病引起的恶心呕吐并无疗效^〔14-16〕。

5-HTR4在中枢神经系统主要分布于大脑皮层、丘脑、下丘脑等, 其受体拮抗剂二甲麦角新碱、GR125487D、granisetron对5-HT诱发的呕吐作用并不显著^〔9〕。Nakaya-maH^〔16〕等人发现5-HT4受体对运动病呕吐并无疗效, 仅与硫酸铜引起的呕吐有一定关系。

2.4 其他5-HT受体亚型

目前, 关于5-HTR5、5-HTR6、5-HTR7和运动病直接相关的报道较少, 但它们广泛分布于胃肠道系统和中枢神经系统, 是否参与了运动病的发生和适应值得进一步研究。

3 小结

研究提示, 5-HT参与了运动病中枢疲劳的发生机制, 其作用可能通过神经中枢5-HTR1、5-HTR2发挥, 而5-HTR3、5-HTR4不参与此过程, 5-HT受体的其他亚型是否参与运动病的发生以及通过中枢还是外周途径还有待进一步研究。我们认为5-HTR1可能通过抑制前庭核神经元细胞的过度兴奋从而抑制运动病症状的发生。5-HTR2受体作用机制复杂, 可能同时参与了运动病发生的直接和间接途径。由此可见, 5-HTR1激动剂、5-HTR2拮抗剂或激动剂在临床抗运动病方面显示出巨大潜力, 另外, 还可能通过调节支链氨基酸或色氨酸摄入量减少运动病的发生。