2007, Vol. 23
运动病(motion sickness, M S)包括航海运动病(晕船)、晕车、航空运动病、航天运动病以及模拟器运动病等〔1〕。一个多世纪以来, 对M S的发生机制进行了大量研究, 并提出了多种学说, 如感觉冲突和神经失匹配学说; 神经递质假说; 体液转移学说; 血液动力学改变学说; 神经毒性假说; 耳石失重假说等。但是, M S发生的神经生物学机制仍未被充分阐明, 深入探讨M S发生的神经生物学机制, 特别是前庭传导通路及其递质和受体作用, 为进一步预防和治疗M S提供理论基础。现对运动病神经生物学机制研究进展综述如下。
1 运动刺激的外周感受器运动刺激的外周感受器主要包括前庭器官和本体觉感受器, 前者直接将位置觉信息传递到前庭神经核(vestibular nucleus, V N), 后者将本体感觉信息一方面经本体感觉传导通路, 传导到大脑皮质躯体感觉区, 另一方面经脊髓小脑投射和脊髓前庭投射传入小脑和V N, 控制和调节机体的平衡、肌肉的张力和随意运动。人体在乘坐交通工具时, 由于肌肉的运动和关节的位置变化较小, 因此, 本体感觉对运动病的贡献较小, 但对于汽车司机、海员、飞行员等在运动状态下进行大量活动的人员, 本体感觉可能对运动病的发生起一定的辅助作用。近年来研究证明, 视觉虽不属于本体感觉的范畴, 但视觉信息也可经视网膜、视束传到视束核和内侧终末核, 后者再发出纤维投射到VN, 构成视网膜→视束核和内侧终末核→V N通路传导到VN, 进而参与躯体平衡的控制〔2〕, 如近年来观察到长时间在电脑前工作的人, 特别是长时间观看活动画面和处于快速变幻的虚拟空间的人, 同样也可引发M S症状〔3〕。因此, 视觉、本体感觉和平衡觉都可能影响M S的发生和发展过程, 但三者对M S发生的贡献率不同, 其中平衡觉对M S的发生起着绝对重要的作用。
前庭器官包括内耳的3个半规管及椭圆囊斑和球囊斑。膜壶腹嵴及椭圆囊斑和球囊斑基底膜上的毛细胞与前庭神经节双极神经元的周围突形成突触。毛细胞兴奋后将谷氨酸(glutamate, Glu)、天门冬氨酸等兴奋性神经递质释放入突触间隙, 进而兴奋前庭神经节双极神经元, 再经过其中枢突传入V N〔4〕。最近研究指出, 毛细胞内除存在兴奋性氨基酸外, 还存在抑制性氨基酸递质γ -氨基丁酸(γ -aminobuty ric acid, GABA), 可能在外周感受器水平对前庭信息的传导起抑制性的调节作用〔5〕。
在躯体运动或航行过程中, 前庭器官往往同时接受多个方向的复合刺激, 而仅接受单一方向的运动刺激较为少见。如船舶航行时, 由于风浪大小、方向各不相同, 再加上氵勇浪的起伏冲击, 常引起船体复杂而不规则的颠簸, 产生不同方向的加速度, 对人体造成极其复杂的位置觉刺激。当船体发生上下垂直加速度的升降运动时, 产生的垂直加速度可超过耳石器官生理阈值的数十倍, 从而引起难以忍受的晕船症状。当船体横摇时, 所产生的角加速度一般都低于3个半规管的正常生理阈值(2~5度/ s2), 因此, 不足以引发晕船症状, 但有促发晕船发生的作用〔1〕。
2 前庭神经节前庭神经节(Scaroa' s节)双极神经元的周围突与毛细胞形成突触, 中枢突组成前庭神经。前庭神经节的神经元主要是Glu能和乙酰胆碱(acetylcholine, Ach)能神经元, 也有部分为天门冬氨酸能神经元。前庭器官接受热刺激或不同方向的倾斜刺激时, Glu在内侧前庭核(medial vestibular nucleus, MVN)的释放增加, MVN神经元的放电频率也增加, 这种放电可被GDEE (一种非特异的Glu受体阻断剂)和/或阿托品所抑制, 说明前庭神经主要通过Glu和Ach来兴奋VN内的神经元〔6〕。此外前庭神经节内还含有部分肽类物质, 如P物质(SP)、神经激肽A、降钙素基因相关肽和神经肽Y等。有研究证明, Glu可以和SP共存, 前庭神经兴奋后, Glu和SP同时释放到VN, Glu起快速兴奋作用, SP起慢速兴奋作用; SP和神经激肽A可共存于接受球囊斑和壶腹嵴边缘部的初级传入神经内; 而降钙素基因相关肽局限于毛细胞基部的终扣内, 并可与胆碱乙酰转移酶共存; 神经肽(NPY)局限于基膜下的结缔组织内, 分布于血管周围〔7〕。
前庭神经由粗、细2种纤维组成, 粗纤维形成下降支, 终止于VN的各亚核; 细纤维组成上升支, 直接终止于同侧小脑的绒球-小结叶〔8〕。近年来的研究证明, 前庭神经的初级纤维还可直接投射到VN和小脑外的结构, 如起源于球囊斑的纤维投射到网状结构的巨细胞网状核和外侧网状核; 起源于猫外侧半规管和沙鼠椭圆囊斑的纤维投射于内侧网状核, 起源于小鼠的后半规管和球囊斑的纤维投射到巨细胞网状核和小细胞网状核〔8〕。前庭神经还可直接投射到展神经核、蜗神经核和外侧楔核, 其功能意义有待于进一步研究。
3 前庭神经核VN是中枢内处理前庭传入信息的初始结构, 接受前庭神经的传入投射, 并和中枢内多个核团和脑区间存在往返联系, 在平衡觉信息传递和姿势控制、内脏反射中起重要作用。
3.1 前庭神经核的纤维联系不同前庭器官的传入终末在VN内呈明确的定位分布, 其中来自于壶腹嵴的纤维终止于MVN和前庭上核(superior vestibular nucleus, SVN), 来自于椭圆囊斑的纤维终止于前庭外侧核(lateral vestibular nucleus, LVN), 而来自于壶腹嵴、椭圆囊斑和球囊斑的部分纤维均终止于前庭下核(inferior vestibular nucleus, IVN) 182。VN与间脑、小脑、脑干和脊髓间存在广泛双向纤维联系, 其中VN与小脑、脊髓、眼外肌运动核(动眼神经核、滑车神经核和展神经核)和眼内肌(瞳孔扩约肌)运动核(动眼神经副核)以及丘脑间的纤维联系在各种专著中已有详细论述, 这里仅介绍VN到脑干和大脑皮质间的纤维联系。
3.1.1 前庭神经核的传出通路前庭-内脏反射通路:此通路与运动病时引起的恶心、呕吐反射密切相关, 也与恐惧和神经内分泌变化密切相关。因此, 对此通路的研究是运动病研究的重点之一。此通路主要由前庭孤束通路和前庭臂旁通路组成, 前者称为前庭内脏反射的直接通路, 后者称为间接通路。直接通路参与前庭刺激后引起的自主神经功能改变, 如由交感神经过度兴奋引起的血压升高、心率加快、面色苍白、手心出汗和副交感神经过度兴奋引起的流涎、胃部收缩和恶心; 间接通路由VN投射到内侧和外侧臂旁核, 再经臂旁核投射至下丘脑和杏仁复合体, 构成前庭核-臂旁核-下丘脑通路和前庭核-臂旁核-杏仁体通路, 前者参与前庭反射所引起的内分泌改变, 后者参与前庭刺激后的情绪及恐吓反射, 而前庭核-臂旁核-前额皮质通路则贡献于运动病时的焦虑和情绪障碍192。另外, VN还发出纤维投射到蓝斑核和中缝核群, 影响去甲肾上腺(NA)能和5-HT能神经元的电活动, 并通过NA能和5-HT能神经元影响M S的症状〔10〕。
3.1.2 前庭神经核的传入投射脑干中缝核群(如中缝背核、中缝隐核、中缝大核和中缝苍白核)绝大多数都是5-HT能神经元, 它们发出的纤维投射到前庭核群, 通过5-HT1A受体抑制前VN经元的活性, 可能与体位变化中前庭-交感反射和血压控制相关, 近年来的研究证明, 5-HT也可能通过5-HT2和5-HT3受体对前庭核内的神经元起兴奋作用〔11〕。蓝斑核的NA能神经元直接投射到VN, NA通过α2受体抑制前庭核神经元的兴奋性, 进而与姿势的控制和调节前庭-脊髓反射活动〔12〕。另外, 脑干内与内脏活动相关的核团(如孤束核和臂旁核) 〔11〕和来自于小脑前运动核(下橄榄核、楔束核)的纤维也投射到VN, 可能分别参与内脏感觉信息和运动信息向VN的汇聚相关。
近年来的研究还证明, 大脑皮质发出纤维直接投射到对侧VN。该投射主要起源于大脑皮质顶颞区、前肢前区、后肢前区、前肢外侧区、颞腹侧区以及额叶的部分区域, 终止于VN的大部分亚核, 在体位变化过程中具有协调躯体、四肢及眼协调活动的功能〔13〕。
3.2 前庭神经核的递质和受体性质VN内存在大量Ach、Glu、GABA能及肽能(SP、ENK、CGRP、NPY)神经元〔14, 15〕部分神经元内含有一氧化氮合酶(NOS)和钙调蛋白(如CB、PV、CR)等〔16〕。
3.2.1 氨基酸类递质兴奋性氨基酸递质主要包括Glu和天门冬氨酸, VN内的Glu能神经元均为中小型神经元, 分布于M VN、SVN、IVN和Y核群, 投射到中脑眼外肌运动核和脊髓, 参与前庭眼动反射和前庭脊髓反射〔14〕。同时VN也接受大量的Glu能纤维, 主要来自于前庭神经、对侧VN及小脑核。来自于前庭神经的Glu能纤维释放的Glu主要作用于AM PA受体, 起兴奋性作用; 来自对侧VN的Glu能纤维在蛙类主要是兴奋性的, 而哺乳动物则先兴奋同侧VN内的GABA能中间神经元, 再经这些中间神经元抑制同侧VN内其他神经元〔17〕。NM DA受体主要介导前庭神经以外的谷氨酸能传入纤维对VN神经元的兴奋性作用, 调节VN神经元的放电频率和维持静息条件下VN神经元的电位, 与突触传递的长时程调节和前庭功能代偿过程中的突触可塑性调节密切相关〔17, 18〕。药理学研究则证明, 竞争性和非竞争性NM DA受体拮抗剂可有效阻断M S引起的呕吐, 说明不同的Glu受体拮抗剂有可能作为新型的抗M S的药物应用于临床。
3.2.2 抑制性氨基酸递质抑制性氨基酸递质GABA和甘氨酸能神经元均存在于VN内, VN内的GABA能神经元多数为小型神经元, 广泛分布于VN的吻尾全长, 除部分作为局部中间神经元外, 还可发出纤维投射到对侧VN、动眼神经核、滑车神经核、下橄榄核和脊髓, 参与对侧VN的抑制作用以及前庭眼动反射和姿势调节反射〔14, 19〕。VN内也存在大量GABA能纤维, 在M VN和DVN背侧更加致密, 其中小脑-前庭投射纤维几乎都是GABA能, 小脑Purkinje细胞的轴突与VN不同亚核的神经元形成抑制性突触; 来自于对侧VN的联合纤维通过GABAA而非GABAβ受体而抑制同侧VN, 形成前庭信号向上位中枢传递的对比效应; 来自于对侧下橄榄核投射到LVN的GABA能纤维介入对VN神经元的调控。单侧注射GABA激动剂或拮抗剂, 引起可逆的自发性眼球震颤和调节水平前庭-眼反射, 电泳给予苯二氮卓(GABAA受体激动剂)引起前庭-脊髓神经元的静息电位下降, 向前庭核尾侧部微注射GABAA和GABAβ激动剂或拮抗剂, 引起姿势的不对称反射。电生理资料表明, GABA抑制LVN神经元, 并且这种抑制可被GABAA受体选择性抑制剂picrotoxine抵消, 说明兴奋GABAA和GABAβ受体均可抑制性调节前庭核神经元的电活动〔22〕。甘氨酸(Gly)同样存在于前庭-动眼反射、前庭-脊髓反射通路内, 其中GABA好像是垂直眼动反射的抑制性递质, Gly更像水平眼动反射的抑制性递质〔14〕。
3.2.3 乙酰胆碱VN内的Ach能神经元分布于大鼠MVN的尾侧部, 并扩散进入舌下神经前置核, 投射到小脑的绒球小结叶〔20〕。Ach是与MS的发生、发展和治疗关系最为密切的神经递质, Wood等认为, 前庭感觉信息刺激VN及脑干网状结构的胆碱能系统, 这种激活与运动病的发生密切相关。实验证明, Ach促进运动诱发大鼠的呕吐, 阿托品则能抑制大鼠的呕吐反射, 而抗胆碱药物特别是M受体阻断剂(颠茄、东莨菪碱等)是最早也是最有效应用于MS的预防。向正常动物VN局部注射M受体激动剂引起姿势失调, 系统或微注射Ach、毒扁豆碱(physostigmine)或M受体激动剂引起内、外侧前庭核神经元的兴奋, 这些效应均由M受体所介导。
3.2.4 单胺类递质VN内不含单胺类递质的神经元, 但却含大量该类纤维及相应受体。VN内的NA能纤维来源于蓝斑核, 分布于VN的大部分亚核, 其中LVN较密集, 在接近脑室的背侧缘处更为致密, 而DVN内的分布较稀疏。N A的α2受体高密度分布于MVN, 低密度的α2受体存在于其他亚核, α1和β受体也存在于VN, 其中β受体致密分布于LVN。NA通过α2受体直接调节前庭核静息电位, 将NA在体微注射可增加LVN静息放电, 减少MNV静息放电。研究证明, NA贡献于前庭-脊髓和前庭-眼动反射〔12〕。
多巴胺能神经元不分布于VN, 也没有证据表明, VN受多巴胺能纤维支配。但近年来研究证明VN内存在多巴胺的受体。多巴胺能神经元可通过向大脑皮层的投射, 兴奋大脑皮层, 提高工作效率, 间接抑制运动病的发生, 应用多巴胺类药物(苯丙胺等)预防和治疗运动病, 即是基于上述原理〔11〕。
5-HT的纤维广泛分布于V N内, 致密分布于M VN和SV N, 特别是接近第四脑室的外表面, 这些纤维来源于中缝核群的中缝背核、中缝苍白核、中缝隐核和中缝大核〔11〕。V N内含有5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1F, 5-HT2A, 5-HT2C受体和相应的mRNA, 5-HT激动剂能改变SVN、MVN和LVN的放电频率, 其不同的作用可能与不同受体亚型相关〔21〕。一般认为, 5-HT1A受体对VN神经元起抑制性调节作用, 5-HT2受体起兴奋性调节作用。
3.2.5 肽类物质VN内也存在大量肽类物质, 主要包括阿片肽类、SP和CGRP等。SP与速激肽A和速激肽B同属于速激肽家族, 在MVN、DVN内存在大量的SP纤维和终末及少量的SP神经元, 也存在高密度的SP (NK1)受体〔22〕。ENK能神经元存在于MVN和DVN, MVN内的ENK能神经元胞体为小型圆形, DVN为小到中等多极细胞, L-ENK纤维最高的浓度是MVN, 特别是近脑室区, 其他亚核纤维密度也非常低〔14〕。VN内同时存在高密度阿片受体。低剂量的EN K能抑制MVN和LVN神经元的自发放电, 可能介入到前庭功能和前庭代偿过程〔23〕。
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